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第八節 抑郁癥的藥物治療（大綱新加）
一、抑郁癥的概述
抑郁癥（depression）是一種常見的精神障礙，以持續的心境惡劣與情緒低落、興趣缺失、思維活動緩慢、言語動作減少、精力不足等為主要臨床特征的一組精神障礙，常伴隨認知或精神運動障礙或軀體癥狀等。根據抑郁發作的嚴重程度分為輕度、中度及重度。
抑郁癥的發病年齡在16～35歲，病因未明。而更年期抑郁癥則是在人由中年向老年過渡期所發生的以情緒憂郁、焦慮緊張為主要癥狀的一組綜合征。常見于50-60歲的男性或45-55歲的女性，但女性的發病率高。
在更年期內，人體內分泌功能減退，尤其是性腺功能的變化，使體內的一系列平衡失調，神經和精神活動穩定性降低，對各種環境的適應力下降。對各種精神因素、外界刺激和身體疾病都比較敏感，耐受力較差，以致工作和生活上一些易引起緊張、悲傷、憂慮或身體疾病都可成為抑郁癥的誘因。
二、抑郁癥的臨床表現
抑郁癥起病可緩可急，以緩慢者居多，病程初始有頭昏、頭痛、失眠、全身乏力、食欲減退或工作能力下降，后漸發展為明顯憂郁、焦慮、猜疑等癥狀。抑郁的癥狀如憂郁、焦慮、猜疑等常表現為晨重晚輕。主要表現在以下5個方面。
1.憂郁 情緒低落、精神萎靡、悲觀絕望、幻覺妄想、有明顯自責感，常把過去的瑣事重提，認為自己的錯誤嚴重、罪孽深重，不思飲食或拒食，拔頭發或割皮膚，甚至跳樓或自殺。
2.焦慮 在情緒低落的同時，患者焦慮不安、緊張恐懼、坐立不安。此為更年期抑郁癥與其他抑郁癥的顯著差別之一。患者表現為瞻前顧后、心神不寧、猶如大禍臨頭、惶惶不可終日，稍有驚動便不知所措。
3.猜疑 敏感多疑，發病后常把生活中所遇到的事件聯系起來，在自罪自責的基礎上，認為別人會討厭或陷害他，嚴重者形成明顯的被迫害妄想。或把身體的不適和聽到的病情結合而夸大，形成疑病妄想。
4.自主神經紊亂 有些人可出現早醒、厭食、消瘦，女性患者可有月經失調、閉經，男性患者可有陽痿、性欲減退。
5.軀體癥狀 多數人有心率加快或減慢、四肢麻木、肢端發冷、出汗、頭暈、頭痛、乏力、食欲不振、關節痛、便秘、腹瀉等。
三、抑郁癥的治療
（一）非藥物治療
1.心理治療 心理治療可增加藥物治療的依從性。認知行為治療和人際關系治療是抑郁癥治療中應用和研究最多的心理療法，這兩種療法都能有效緩解抑郁癥急性期的癥狀和治療慢性抑郁癥狀，若聯合藥物治療可使有效率從48%提高到73%。另有報道，人際關系治療和認知行為治療聯合小劑量抗抑郁藥均能降低抑郁癥的復發率。
2.電休克治療（ECT） ECT可作為嚴重消極、自殺、木僵、拒食等重型抑郁患者的首選治療，對難治性抑郁癥者也應聯合ECT治療。
3.體育療法 劇烈的有氧運動可以改善情緒，減輕焦慮，增進食欲、睡眠、性興趣、性功能和自尊，改善抑郁狀態，提升患者的自尊心，改善記憶和判斷力。
4.音樂療法 音樂通過聲波有規律的頻率變化作用于大腦皮質，并對丘腦下部和邊緣系統產生效應，提高皮層神經的興奮性，活躍和改善情緒狀態，消除外界精神心理因素所造成的“緊張狀態”，調節激素分泌、血液循環、新陳代謝等，提高應激能力，改變人的情緒和身體功能狀態。
5.重復經顱磁刺激療法（rTMS） 高頻磁刺激能興奮大腦皮質中水平走向的聯接神經元，并可導致大腦皮質局部代謝水平增高，有明顯抗抑郁作用。
6.認知療法 尋找更多的樂趣。對于輕度抑郁者可拜訪朋友，接受按摩，飼養寵物，裝飾房屋，度假旅游。
7.食物治療 補充維生素B1、B2、B6、B12小維生素C、煙酸、葉酸和泛酸。
8.光線療法 季節性抑郁是由于冬季缺乏陽光引起的，每日在特殊的裝置面前光照半小時，可改善60%～80%的冬季抑郁癥患者的情緒。
（二）藥物治療（種類）
1.抗抑郁治療
目前抗抑郁藥主要有單胺氧化酶抑制劑（MAOI）、三環類（TCAs）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺再攝取抑制劑（NSSA）、5-羥色胺受體阻斷劑／再攝取抑制劑（SARI）、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NRI）等一系列抗抑郁藥。除MAOI外，其他廣泛用于臨床；三環類抗抑郁藥雖療效明確，但因作用位點多，易產生多種不良反應，目前不建議作為首選藥。
（1）選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 如氟西汀適于治療伴有焦慮癥的抑郁者，不良反應輕微，老年人初始一日10mg，需要時增至一日20-60mg；帕羅西汀適合治療伴有焦慮癥的抑郁者，作用比三環類抗抑郁藥快，遠期療效比丙米嗪好，初始一日20mg，就餐時服，連續3周，以后依據臨床反應增減劑量，一日最大劑量為40mg；舍曲林（左洛復）口服易吸收，不良反應比三環類抗抑郁藥少，適合治療抑郁癥或預防發作，一日50-200mg，與食物同服，數周后可增加50mg。
（2）三環類抗抑郁藥本類藥服后多數吸收不完全，且個體差異很大，口服同等劑量其吸收和療效可相差30～50倍。如丙米嗪一日150～300mg；阿米替林對內因性抑郁和更年期的抑郁癥療效好，對反應性抑郁癥及神經官能癥的抑郁狀態亦有效，一次25-50mg，一日3次，最大劑量一日150～300mg；多塞平常用于治療焦慮性抑郁和神經性抑郁，也可鎮靜和助眠，一日150-300mg；馬普替林奏效快，不良反應少，用藥后精神癥狀、對環境的適應力及自制力均可改善，常用劑量一日75～150mg，分2次服用，最大劑量一日150-225mg。
（3）新一代抗抑郁藥如氟伏沙明其優點在于既元興奮、鎮靜作用，又無抗膽堿、抗組胺作用，對心血管系統無影響。適合治療各類抑郁者。老年人初始一日50mg，需要時增至一日100～200mg，就餐時或餐后服。艾司西酞普蘭對抑郁癥的治療起效較快，每日10mg和20mg。
（4）對糖尿病周圍神經病所引起疼痛者可選用度洛西汀，其為5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑，是惟一可緩解糖尿病周圍神經病所引起疼痛的藥物。可用于抑郁癥、神經痛、糖尿病性神經痛、焦慮癥、腹部緊張性或壓力性尿失禁，口服，一日40～60mg。
（5）對多種不同抗抑郁藥治療失敗者，可選5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑文拉法辛，一次25～37mg，一日2～3次，需要時漸增至一日250mg。
2.激素調節治療
（1）內分泌調節治療對多數為自主神經功能失調者，可服谷維素二次10～20mg，一日3次。
（2）對性功能顯著減退者，女性患者可服雌二醇一日1～2mg，連續21日，在周期14-25日每日加服普美孕酮0.125-0.5mg，連續2～3療程；炔雌醇一次0.02～0.05mg，一日1～3次；尼爾雌醇一次5mg，一月1次。癥狀改善后維持量為一次1-2mg，每月1～2次；男性可服甲睪酮一次5mg，一日1～2次。
常用的抗抑郁藥見表5-24。
四、抗抑郁藥的合理應用與藥學監護
（1）因人而異應用抗抑郁藥，須全面考慮患者癥狀特點、年齡、軀體狀況、藥物的耐受性、合并癥，予以個體化用藥。
（2）應盡可能單一用藥（不是聯合），以避免發生藥物相互作用，只有在足量、足療程單一用藥治療無效時方可考慮兩種作用機制不同的抗抑郁藥聯合使用。一般情況不主張聯用兩種以上抗抑郁藥。同時，應從小劑量開始，逐步遞增劑量，使藥品不良反應減至最少，以提高用藥的依從性。當小劑量療效不佳時，可根據藥品不良反應和患者對藥物的耐受情況，漸增至足量（有效劑量上限）。
（3）抗抑郁藥種類繁多，雖作用機制不盡相同，但每一種藥物大約只對70%左右的患者有效，有一部分患者治療無效。這些患者中部分是“難治性抑郁癥”。另外，尚有部分在抗抑郁藥治療中已達到痊愈患者，在維持治療期間藥物劑量未變，也沒有任何心理社會應激事件，卻出現了抑郁復發。此現象被稱之“對抗抑郁劑的快速藥物抵抗反應”，又稱失效現象。國外研究發現，抑郁癥者對抗抑郁劑耐藥性的發生率約25%，一般出現在維持治療期的第31周左右。
（4）聯合治療經過兩種以上作用機制的藥物足療程治療仍然無效的難治性抑郁癥，及對抗抑郁劑產生快速藥物抵抗反應者可嘗試聯合用藥，包括兩種抗抑郁藥合用、抗抑郁藥與情感穩定劑（鋰鹽）合用、抗抑郁藥與非典型抗精神病藥合用。
近期研究顯示，抗抑郁劑氟西汀與抗精神病藥如奧氮平、利培酮等聯合應用，治療抑郁癥的療效和安全性均比較理想。
（5）抗抑郁藥的起效時間通常在2-4周，一般4～6周方可顯效，即便是起效較快的米氮平和文拉法辛，也需l周左右的時間，因此，要有足夠的耐心，選擇一種藥治療后至少使用4周以上再判定效果，切忌頻繁換藥。如經足夠治療劑量、足夠療程而抑郁癥狀仍然未得到緩解（一般出現的比例約為30%），則應考慮換藥。換藥應注意選擇作用機制不同、藥物結構不同的抗抑郁藥，這樣可能會有效。如某些患者經選擇性5一羥色胺再攝取抑制劑治療無效，可以考慮文拉法辛、曲唑酮、米氮平等新型抗抑郁藥或單胺氧化酶抑制劑嗎氯貝胺等。
（6）SSRI（5-羥色胺再攝取抑制劑）可通過乳汁分泌而影響嬰兒，動物試驗表明有致畸危險。因此，對妊娠或準備懷孕的婦女及哺乳期婦女慎用；對重度腎功能不全者慎用。另外，肝硬化者單次服用SSRI后，幾乎所有SSRI的血漿半衰期均延長1倍，尤其老年人血藥濃度更高。因此肝病患者宜減少SSRI劑量與使用頻率。
（7）SSRI若與單胺氧化酶抑制劑（MAOI）呋喃唑酮、異煙肼、帕吉林、苯乙肼、丙卡巴肼等聯合應用可出現5-羥色胺綜合征，必須停用MAOI后14d才可應用SSRI，反之亦然。與5-羥色胺激動劑曲馬多、氯米帕明、阿米替林、丙米嗪、芬氟拉明、苯丙胺聯合應用可致5-羥色胺綜合征。與乙醇合用可增加精神和運動技能損害的危險性。
（8）SSRI在用藥初期易引起惡心、嘔吐，食欲減退等反應，并可因胃腸道反應使體重下降，雖在服用過程中胃腸道反應可自行消失，但若持久出現時則可適當合用舒必利、莫沙必利、嗎丁啉等，以減弱或對抗胃腸道不良反應。另SSRI的血漿濃度在老年人比年輕人高約50%～100%，尤以老年女性顯著，這是因為老年人用藥對肝酶抑制作用較強，其年齡因素的影響程度依次為西酞普蘭>帕羅西汀>氟西汀>舍曲林≥氟伏沙明。由于老年人并用其他藥物的可能性較大，因此，應注意藥物對肝酶影響所產生的藥物相互作用。
（9）性功能障礙是SSRI較常見的不良反應，發生率為34%-43%，常見性功能障礙為性高潮缺失、性欲減退、陰莖勃起障礙，尤以帕羅西汀最為突出。而因性功能障礙停藥者幾乎都引起抑郁癥狀復發，表明因服SSRI／SNRI產生性功能障礙而停藥并非最佳選擇，應換用較少產生性功能障礙的氟伏沙明或米那普侖，或服用西地那非。
（10）戒斷反應也是服用SSRI較常見的不良反應。產生戒斷反應的原因主要是長期服用SSRI使腦內5-HT受體敏感性下調，當突然停服就會使突觸間隙中5-HT濃度下降，神經信息傳遞低下引起頭暈、過度睡眠、精神錯亂、夢境鮮明、神經敏感性增強、抑郁、惡心等，特別是在半衰期較短的帕羅西汀中最易出現。在服SSRI的妊娠期婦女中，新生兒出現戒斷反應也較常見。如出生后見啼哭不止，痙攣，肌張力增高，哺乳困難，呼吸窘迫等，嚴重者可持續≥1個月。因此在長期服用SSRI的患者而需停藥時，應采用逐步減量然后終止的方法。即使如此，仍然存在戒斷反應者可用血漿半衰期較長的同類藥替換，待癥狀穩定后再逐漸減量或終止。
（11）西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟扶沙明、文拉法辛、度洛西汀對妊娠期婦女慎用；對哺乳期婦女、過敏者禁用。對肝、腎功能不全者慎用，應減量且初始劑量宜低。
（12）帕羅西汀、氟伏沙明可引起抗利尿激素異常分泌綜合征（SIADH），機制為抗利尿激素分泌增多，致體內水分增加出現低鈉血癥，尿滲透壓高于血滲透壓，但低鈉而無脫水，中心靜脈壓增高。
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