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2015 年 3 月 12 日，隨著第 20 屆美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）年會的召開，NCCN 指南進行了最新一次的更新，其中包括乳腺診治的一系列方案，本文整理了指南中晚期乳腺癌的全身治療方案，包括內分泌及靶向治療，供讀者參考。一、概述 乳腺癌目前仍是美國女性最常見的惡性腫瘤。2014 年全美共有 235030 名女性被診斷為浸潤性乳腺癌，40430 名患者死于乳腺癌。另外 2013 年有 64640 名女性被診斷為原位癌（導管原位癌和小葉原位癌）。過去十年乳腺癌的發病率穩步上升，死亡率卻在下降，這得益于早期診斷及更有效的治療。 二、更新要點 本次指南在晚期乳腺癌診療上的更新不多，主要包括： 1. 乳腺癌轉移患者，應對轉移灶再次活檢以確定 ER/PR 及 HER-2 狀態。如果無法安全取得活檢樣本，則按照原發腫瘤的 ER/PR 及 HER-2 檢測結果治療。 2. 唑來膦酸的最佳使用方案是 1 月 1 次，持續 12 個月后減為 3 月 1 次。 3. 有限的研究顯示，ER、HER-2 陽性并且應用芳香化酶抑制劑的絕經后病人中加用曲妥珠單抗或者拉帕替尼，在無進展生存期（PFS）方面有所獲益，但無證據顯示總生存期（OS）延長。 4. 已經接受化療和曲妥珠單抗治療的乳腺癌轉移患者，可考慮采用曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療的方案，同時結合或者不結合細胞毒藥物（如長春瑞濱、紫杉醇）。 三、病情檢查與評估 1. 懷疑乳腺癌復發或轉移患者，建議行胸部 CT 和腹部±骨盆 CT 或 MRI 檢查。 2. 患者有中樞神經系統癥狀時，建議行腦部 MRI 檢查。 3. 當 PET/CT 在 PET 和 CT 兩部分都清楚提示骨轉移時，可不必行骨掃描或氟化鈉 PET/CT 檢查。 4. 專家組不推薦使用氟化鈉 PET/CT 作為乳腺癌復發轉移的檢查手段，除非其他檢查不能明確評估目前病情。 5. 初次復發與疑似轉移的病灶需再行組織活檢。 6. 對遺傳性乳腺癌高風險患者應進行遺傳咨詢。 7. 由于原發腫瘤 ER/PR 及 HER2 檢測可能存在假性結果，因此建議再次檢測轉移灶 ER/PR 及 HER2 狀態，特別是在初始未知或初始陰性或未過表達的情況下。 四、局部 / 區域復發治療 1. 局部復發的乳腺癌患者如可能則行手術再切除。如最初未接受放射治療，于術后行胸壁、鎖骨上淋巴結、鎖骨下淋巴結照射。必要時先予全身治療，達到最佳緩解率后再行手術切除。 2. 對于初治局部病灶切除術的局部復發患者，行全乳切除術 + 腋下淋巴結清掃。 3. 區域復發的患者均應對胸壁、鎖骨上淋巴結、鎖骨下淋巴結及相應區域淋巴結進行放射治療。 4. 局部治療后應繼續全身治療 五、骨轉移的治療 骨轉移是乳腺癌最常見的遠處轉移，其發生率為 49%-60%，骨轉移本身一般不直接構成生命威脅，但造成的骨相關事件會導致患者極度痛苦，嚴重影響他們的生活質量。因此對骨轉移的治療具有重要意義。 1. 對于預期生存期≥3 個月、肌酐＜3.0mg/dl 的乳腺癌骨轉移病人，應在常規化療、內分泌治療的方案中加入狄諾塞麥、唑來膦酸或帕米膦酸二鈉抗骨質破壞，特別是溶骨性骨轉移和 / 或承重骨骨轉移的患者（一類推薦）。 2. 對于溶骨性骨轉移，唑來膦酸優于帕米磷酸。 3. 研究顯示雙磷酸鹽藥物和狄諾塞麥的使用有可能導致下頜骨壞死（發生率約 5.48%），較差的口腔基礎健康狀況或服藥期間的牙科手術是已知的危險因素。因此建議患者在接受上述藥物靜脈給藥前，進行牙科檢查與預防性處理，并在治療期間盡可能避免牙科操作。 4. 沒有研究顯示雙磷酸鹽或狄諾塞麥的使用對總生存期有影響。 5. 服用雙磷酸鹽類藥物期間應同時補充鈣和維生素 D，每日劑量為：鈣 1200-1500mg，維生素 D3 400-800IU。 6. 目前的研究數據支持雙磷酸鹽的治療時間為 2 年。 六、內分泌治療 ER 和 / 或 PR 陽性的晚期乳腺癌患者適合內分泌治療，主要包括非甾體類芳香化酶抑制劑（Non-steroidal Aromatase Inhibitors; 阿那曲唑和來曲唑）、甾體類芳香化酶抑制劑（Steroidal Aromatase Inhibitors; 依西美坦）、選擇性雌激素受體調節劑（Selective Estrogen Receptor Modulators-SERMs; 他莫昔芬、托瑞米芬）、選擇性雌激素受體下調劑（Selective Estrogen Receptor Down-odulators,SERDs; 氟維司群）；對于大多數接受他莫昔芬治療的絕經前晚期乳腺癌患者，卵巢去勢或切除配合內分泌治療方案也是合適的選擇。 1. 近 1 年內接受過內分泌治療的 ER 和 / 或 PR 陽性的絕經前患者，建議卵巢去勢或切除，依照絕經后內分泌治療方案進行治療；1 年內未接受過內分泌治療的絕經前患者也可給予 SERMs（他莫昔芬、托瑞米芬）治療。 2. 近 1 年內接受過內分泌治療的 ER 和 / 或 PR 陽性的絕經后患者可繼續原方案治療直至疾病進展；1 年內未接受內分泌治療的絕經后患者，建議予芳香化酶抑制劑（Aromatase Inhibitors-AIs; 阿那曲唑、來曲唑或依西美坦）或 SERMs（他莫昔芬、托瑞米芬）或 SERDs（氟維司群）治療。 3. 由于 ER/PR 檢測存在假陰性可能，因此非內臟轉移或無癥狀內臟轉移瘤的乳腺癌轉移患者即使激素受體陰性仍可考慮采用內分泌治療，特別是臨床特征提示激素受體陽性可能的患者（如長無病生存期、局限的復發灶、進展緩慢的病灶、高齡等）。 4. 一項三期臨床試驗表明 500mg 氟維司群對比 250mg 劑量在無進展生存期（PFS）上有獲益（HR 0.8），最終分析結果顯示中位總生存期（OS）延長 4.1 個月（26.4 ：22.3），死亡風險降低 19%（HR 0.81）。 5. 對于曾接受抗雌激素藥物治療并且用藥時間不超過 1 年的絕經后乳腺癌復發患者，有證據支持使用 AI 作為一線治療方案。 6. 乳腺癌內分泌治療耐藥的機制之一為哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target Of Rapamycin-mTOR）信號轉導通路的激活。一項意向性分析顯示他莫昔芬聯合依維莫司對比他莫昔芬單藥在治療內分泌藥物耐藥的患者有較大優勢（PFS 8.5m： 4.5m）。但在另一項 BOLERO-2 試驗中，來曲唑聯合依維莫司對比來曲唑單藥的結果無差異。兩項實驗結果不一致的原因未知，可能與病人之前接受的內分泌治療程度和藥物種類有關。 7. BOLERO-2 試驗顯示依西美坦聯合依維莫司能夠顯著延長絕經后激素受體陽性、非甾體類芳香化酶抑制劑治療后發生復發或進展的乳腺癌患者的 PFS。專家組強烈建議符合 BOLERO-2 入組標準的患者采用上述方案治療。 七、化療及靶向治療 指南建議激素受體陰性、轉移灶不局限于骨頭或軟組織并且有明顯癥狀，或激素受體陽性但內分泌治療無效的乳腺癌晚期患者可以接受化療。 1. 單藥方案中，艾日布林適用于曾接受過至少兩種含有蒽環類和紫杉類化療方案的乳腺癌轉移病人。艾日布林在 OS、PFS 上相比其余單藥方案均有較大優勢。 2. 對 HER2 陽性的晚期乳腺癌患者的一線方案為帕妥珠單抗 + 曲妥珠單抗 + 多西他賽（一類推薦）或帕妥珠單抗 + 曲妥珠單抗 + 紫杉醇。 3. 對于曾接受過曲妥珠治療的晚期患者，建議使用 T-DM1 治療。 八、總結 晚期乳腺癌的治療方案很多，盡管有大量的臨床使用做依據，但目前仍沒有一種方案能達到最大療效最小毒性，因此病人不應該滿足于僅僅接受目前水平的治療方法。病人和臨床醫生都有責任來探索最合適的治療方法。 |
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