中醫(yī)藥與中西醫(yī)結(jié)合臨床研究方法指南要點(diǎn)

導(dǎo)語(yǔ)

本指南旨在幫助中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合臨床科研人員進(jìn)行臨床研究方法學(xué)設(shè)計(jì)和實(shí)施，重點(diǎn)介紹中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合領(lǐng)域常用的臨床研究方法，包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、病例系列研究以及與臨床研究相關(guān)的其他研究方法等。

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中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合臨床研究設(shè)計(jì)的基本原則

倫理與受試者保護(hù)，對(duì)比，均衡，重復(fù)，盲法

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中醫(yī)藥與中西醫(yī)結(jié)合臨床研究方案的設(shè)計(jì)，一般需要考慮

立題依據(jù)、明確臨床研究目的、制定臨床研究方案、確定適宜的目標(biāo)受試人群、明確干預(yù)措施及其對(duì)照、選擇有效和安全的評(píng)價(jià)指標(biāo)、建立臨床研究質(zhì)量控制措施等。

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中醫(yī)藥與中西醫(yī)結(jié)合臨床研究質(zhì)量控制要點(diǎn)

受試者選擇偏倚，受試者評(píng)價(jià)偏倚，量表或主觀癥狀評(píng)價(jià)，理化檢測(cè)，臨床研究數(shù)據(jù)管理，臨床原始數(shù)據(jù)采集，多中心臨床試驗(yàn)，建立數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會(huì)。

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常用臨床研究的設(shè)計(jì)方法

RCT：在實(shí)際的中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合的臨床研究中有多種RCT設(shè)計(jì)可供選擇，包括：eRCT，pRCT，交叉試驗(yàn)，單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，加載設(shè)計(jì)，劑量－效應(yīng)研究設(shè)計(jì)，析因設(shè)計(jì)，整群隨機(jī)試驗(yàn)，技能型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，Zelen設(shè)計(jì)。

隊(duì)列研究：在中醫(yī)藥臨床研究中，可以通過比較不同的隊(duì)列效果探討中醫(yī)治療的優(yōu)勢(shì)病種、研究疾病的預(yù)后以及中醫(yī)藥的療效比較效果研究等。按照研究結(jié)局在研究開始時(shí)是否已經(jīng)發(fā)生，可以將隊(duì)列研究分為前瞻性隊(duì)列研究、回顧性隊(duì)列研究和雙向性隊(duì)列研究3類。

病例對(duì)照研究：屬于臨床流行病學(xué)的觀察性研究方法，是將現(xiàn)在確診的患有某種特定疾病的患者作為病例，以未患該病但具有可比性的個(gè)體作為對(duì)照；或?qū)⒀芯繉?duì)象的臨床結(jié)局（如治愈和未治愈，好轉(zhuǎn)和無好轉(zhuǎn)）成為分組的依據(jù)，通過比較兩組不同結(jié)局患者的既往治療措施的不同，推論既往的治療（暴露）和結(jié)局（病例）之間是否相關(guān)。

病例系列研究：一般包含10個(gè)以上病例的詳盡臨床報(bào)告，其目的在于通過探討一組研究群體的詳細(xì)臨床資料或病史記錄，進(jìn)行觀察、分析干預(yù)措施與結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)。

衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)：是應(yīng)用一定的經(jīng)濟(jì)分析與評(píng)價(jià)方法，將相關(guān)衛(wèi)生規(guī)劃或衛(wèi)生活動(dòng)的投入和產(chǎn)出相聯(lián)系進(jìn)行比較評(píng)價(jià)的研究，使有限的衛(wèi)生資源得到合理的配置與有效的利用。方法主要有四種：最小成本分析、成本－效果分析、成本－效用分析和成本－效益分析。

定性研究:是指在自然情境下采用多種資料互動(dòng)對(duì)其行為和意義建構(gòu)獲得解釋性理解的一種方法，能夠回答一些定量研究和統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)所不能回答的，諸如“為什么”、“怎么辦”等問題。主要有3種方法：觀察研究，訪談研究，實(shí)物資料研究。此外，定性研究的方法還有焦點(diǎn)組討論法、德爾菲法、群體決策法、共識(shí)法以及案例研究法等。較為典型的定性研究方法包括訪談法、焦點(diǎn)組討論法、扎根式參與觀察法、自傳式民族志、基于受試者報(bào)告的癥狀量表、共識(shí)會(huì)議法、受試者報(bào)告結(jié)局等。

系統(tǒng)綜述：系統(tǒng)綜述和Meta分析屬于循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)綜合的方法。系統(tǒng)綜述采用定性與定量相結(jié)合的方式，基于當(dāng)前的臨床信息，加以系統(tǒng)的綜合和評(píng)價(jià)，從而為臨床決策提供最佳證據(jù)。系統(tǒng)綜述的定量分析中常見的統(tǒng)計(jì)方法是Meta分析。

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臨床試驗(yàn)方案撰寫與注冊(cè)

2007年，115個(gè)來自不同國(guó)家和地區(qū)的臨床研究方案利益相關(guān)主體啟動(dòng)了規(guī)范臨床研究方案內(nèi)容，即“規(guī)范臨床研究方案內(nèi)容”（SPIRIT），2013年版本SPIRIT聲明包含33個(gè)條目。

國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(huì)(ICMJE)要求所有臨床試驗(yàn)在發(fā)表之前必須進(jìn)行國(guó)際注冊(cè)，否則不予發(fā)表試驗(yàn)結(jié)果。目前符合世界衛(wèi)生組織注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)并獲得ICMJE批準(zhǔn)的試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)和平臺(tái)超過十個(gè)，注冊(cè)試驗(yàn)的信息可直接提交給上述任何一個(gè)注冊(cè)機(jī)構(gòu)或中心。

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統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（SAP）：

形成于試驗(yàn)方案和病例報(bào)告表確定之后，是對(duì)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的準(zhǔn)備，只涉及與統(tǒng)計(jì)分析相關(guān)的內(nèi)容，可根據(jù)實(shí)際問題在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過程中進(jìn)行修改、補(bǔ)充和完善，在盲態(tài)審核時(shí)再次修改完善，但是在第一次揭盲之前必須以文件形式予以確認(rèn)，此后不能再作變動(dòng)。

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病例報(bào)告表（CRF）

CRF是根據(jù)研究方案設(shè)計(jì)的，用來在試驗(yàn)過程中記錄每個(gè)研究對(duì)象的信息。主要內(nèi)容包括首頁(yè)、填表注意事項(xiàng)、臨床試驗(yàn)流程圖、表頭、注腳、基本試驗(yàn)參數(shù)模塊、安全性相關(guān)模塊、療效性相關(guān)模塊、預(yù)備與追蹤C(jī)RF頁(yè)。

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臨床研究的倫理審核

臨床研究倫理學(xué)應(yīng)當(dāng)參考的文件或規(guī)范實(shí)施臨床研究應(yīng)當(dāng)根據(jù)《赫爾辛基宣言》、國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)的《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際倫理指南》、衛(wèi)生部《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（試行）》、SFDA《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》、國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)藥臨床研究倫理審查管理規(guī)范》等規(guī)范或文件結(jié)合臨床實(shí)際情況進(jìn)行試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)與實(shí)施。

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數(shù)據(jù)管理,臨床研究數(shù)據(jù)管理一般流程為

制定數(shù)據(jù)管理計(jì)劃→設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)采集工具（研究病歷/CRF）→建立數(shù)據(jù)庫(kù)→為臨床研究人員提供數(shù)據(jù)管理培訓(xùn)→數(shù)據(jù)采集→數(shù)據(jù)核查與清理→盲態(tài)審核→數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定→數(shù)據(jù)管理文件歸檔。

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臨床研究相關(guān)報(bào)告規(guī)范:

RCT的報(bào)告規(guī)范:RCT臨床試驗(yàn)報(bào)告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（CONSORT）聲明。CONSORT聲明于1996年首次發(fā)表，并于2010年更新，由25個(gè)條目組成。此外，還包括群組隨機(jī)試驗(yàn)、非劣效性和等效性試驗(yàn)、草藥干預(yù)，以及藥物試驗(yàn)的各種CONSORT擴(kuò)展版，詳見www.consort-statement.org；

(2)觀察性研究的報(bào)告規(guī)范，2007年，WHO推薦為改善觀察性研究論文的質(zhì)量而建立的報(bào)告規(guī)范——加強(qiáng)觀察性流行病學(xué)研究報(bào)告的質(zhì)量（STROBE），限定在3種研究設(shè)計(jì)（隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究和橫斷面研究），并制定成通用的格式，共22個(gè)條目；

(3)定性研究的報(bào)告規(guī)范目前暫時(shí)沒有公認(rèn)的權(quán)威的定性研究報(bào)告規(guī)范，但相比之下報(bào)告定性研究綜合標(biāo)準(zhǔn)（COREQ）更為具體和容易掌握；

(4)系統(tǒng)綜述的報(bào)告規(guī)范,PRISMA聲明由27個(gè)條目組成,在于幫助作者改進(jìn)系統(tǒng)綜述和 Meta 分析的撰寫和報(bào)告。

——本文摘自《中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合