【原】王若光教授專題之［用藥安全］（19） 奧硝唑、替硝唑、甲硝唑

藥理機制

可能的機理是通過其分子中的硝基，在無氧環(huán)境下還原成氨基或通過自由基的形成，與細胞成分相互作用，從而導致微生物死亡。 

毒理研究

1）重復給藥毒性：大鼠連續(xù)2年給予本品劑量為400毫克/公斤/日，未見對動物的壽命有影響，也未引起嚴重的功能或形態(tài)學改變。犬連續(xù)1年給予本品劑量達250毫克/公斤/日，出現中樞神經系統(tǒng)癥狀，這些癥狀在硝基咪唑類衍生物的大鼠試驗中均可見到。

2）遺傳毒性：與其它硝基咪唑類藥物類似，本品對多種菌株具有致突變作用，但是人淋巴細胞和小鼠顯性致死試驗表明，本品對哺乳類動物細胞染色體無影響。

3）生殖毒性：在所進行的大鼠、小鼠和家兔的高劑量研究中，對胎仔和圍產期無明顯影響。大鼠和小鼠給藥劑量達400毫克/公斤/日，家兔給藥劑量達100毫克/公斤/日，均未見致畸作用。經口給藥可抑制雄性大鼠的生殖能力，但是與其它5-硝基咪唑類化合物不同的是，本品不抑制精子的生成。由于動物生殖研究并不能完全預測藥物對人類的影響，而目前尚無充分和嚴格對照的孕婦臨床研究資料，所以只有當確實需要時才可以在孕期服用本品。

4）致癌性：大鼠連續(xù)2年給藥劑量達400毫克/公斤/日，未見致癌性。

藥代動力學

奧硝唑的血漿消除半衰期為14小時，血漿蛋白結合率小于15％，可廣泛分布于人體組織和體液中，包括腦脊液。

奧硝唑在肝臟代謝，在尿中主要以軛合物和代謝物排謝，少量在糞便中排泄。已報道單劑量口服本品5天消除量為85％，尿中63％，糞便中22％，膽汁中4.1％。

1）口服：奧硝唑容易經胃腸道吸收，1.5g單劑量口服用藥在2小時內就達到約30μg/ml的最大血漿濃度，24小時后降到9μg/ml，48小時后降到2.5μg/ml。

2）陰道外用：奧硝唑也可經由陰道吸收。據報道，陰道納入500mg栓劑后12小時，最大血漿濃度約為5μg/ml。

3）注射劑：①國內目前尚缺乏奧硝唑注射液的人體詳細藥代動力學研究資料。②國外文獻報道，健康志愿者30min靜脈滴注1g奧硝唑，其半衰期（t1/2）為14.1±0.5h，MRT為19.4±0.6h，血漿清除率為50.6±2.1ml/min，Vss值為0.86±0.02L/kg。在體內代謝有兩個主要代謝物，M1（1-(3-氯-2-丙基)-2-羥甲基-5-硝基咪唑）和M4（1-(3-羥基-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑），代謝產物M1和M4的濃度低于原形藥物，活性也遠低于原形藥物，其Cmax分別為85±6ng/ml、120±6ng/ml，t1/2分別為14.4±1.0h、15.5±1.2h。由于藥物的清除在肝臟中進行，肝病患者的清除率會降低26～48%，半衰期及MRT值會增加19～38%，故肝病患者給藥間隔應延長，以避免藥物蓄積。1～42周的幼兒術前20min滴注奧硝唑20mg/kg的藥代動力學特點與成人一致。

孕婦、哺乳期婦女及兒童用藥

動物實驗研究表明本品無致畸形或胎仔毒性作用，然而，未在妊娠婦女中進行對照研究，因此除絕對需要外，妊娠早期（妊娠頭3個月）或哺乳期婦女慎用。其安全性可以參考甲硝唑，而毒副反應要小于甲硝唑。

兒童慎用，建議3歲以下兒童不用。

藥理機制

替硝唑對原蟲及厭氧菌有較高活性，對脆弱擬桿菌等擬桿菌屬、梭桿菌屬、梭菌屬、消化球菌、消化鏈球菌、韋容球菌屬及加德納菌等具有抗菌活性。本品2～4mg/L的濃度可抑制大多數厭氧菌，微需氧菌及幽門螺桿菌對其敏感，對陰道滴蟲的最低抑菌濃度（MIC）與甲硝唑相仿，其代謝物對加德納菌的活性較甲硝唑為強。

替硝唑的作用機制尚未完全闡明，厭氧菌的硝基還原酶在敏感菌株的能量代謝中起重要作用。本品的硝基被還原成一種細胞毒，從而作用于細菌的DNA代謝過程，促使細菌死亡。耐藥菌往往缺乏硝基還原酶而對本品耐藥。本品抗阿米巴原蟲的機制為抑制其氧化還原反應，使原蟲的氮鏈發(fā)生斷裂，從而殺死原蟲。

藥代動力學

替硝唑在體內的分布廣泛，在生殖器官、腸道、腹部肌肉、乳汁中可達較高濃度，在肝臟、脂肪中的濃度低，在膽汁、唾液中的濃度與同期血藥濃度相仿，對血腦屏障的穿透性較甲硝唑高，腦膜無炎癥時腦脊液中的濃度為同期血藥濃度的80%，這與替硝唑的脂溶性較高有關。替硝唑可通過血胎盤屏障，在胎兒及胎盤中可達高濃度。替硝唑蛋白結合率為12%，其在肝臟代謝，單劑量口服0.25g后約16%以原形從尿中排出，血消除半衰期（t1/2β）為11.6~13.3h，平均為12.6h。

1）口服：口服后吸收完全，健康女性單劑量口服2g后達峰時間（Tmax）為2小時，血藥峰濃度（Cmax）為51mg/L。替硝唑排泄緩慢，口服2g后24小時、48小時及72小時血藥濃度分別為19.0mg/L、4.2mg/L及1.3mg/L。口服每日給藥1g，血藥濃度可維持在8mg/L以上。

2）注射劑：替硝唑靜脈滴注0.8g及1.6g后血藥峰濃度（Cmax）分別為14～21mg/L及32mg/L。靜脈每日給藥1g，血藥濃度可維持在8mg/L以上。

孕婦、哺乳期婦女及兒童用藥

替硝唑可透過胎盤，迅速進入胎兒循環(huán)。動物實驗發(fā)現腹腔給藥對胎仔具有毒性，而口服給藥無毒性。人體試驗尚無研究結果。

替硝唑對胎兒的影響尚無足夠和嚴密的對照觀察，因此妊娠頭3個月內建議禁用，3個月以上的孕婦只有具備明確指征時才選用本品。

本品在乳汁中濃度與血中濃度相似。動物試驗顯示本品對幼鼠具有致癌作用，故哺乳期婦女應避免使用，若必須用藥，應暫停哺乳，并在停藥3日后方可繼續(xù)哺乳。

12歲以下兒童禁用。

藥理機制

甲硝唑為一低分子量的5-硝基咪唑類藥物，對大多數厭氧菌具有強大抗菌作用，但對需氧菌和兼性厭氧菌無作用?？咕V包括脆弱擬桿菌和其他擬桿菌屬、梭形桿菌、產氣梭狀芽孢桿菌、真桿菌、韋容球菌、消化球菌和消化鏈球菌等。此外，對阿米巴原蟲和滴蟲也有較強的殺滅作用。其殺菌濃度稍高于抑菌濃度。

甲硝唑的殺菌機制尚未完全闡明，厭氧菌的硝基還原酶在敏感菌株的能量代謝中起重要作用。本品的硝基還原成一種細胞毒，從而作用于細菌的DNA代謝過程，促使細胞死亡?？拱⒚装驮x的機制為抑制其氧化還原反應，使原蟲的氮鏈發(fā)生斷裂。

毒理研究

1）遺傳毒性：甲硝唑對某些細菌有致突變作用。成人在應用治療劑量的甲硝唑后，在其尿中含有數種甲硝唑的代謝產物，這些代謝產物對細菌亦具有致突變作用，但目前尚無證據表明對哺乳類動物的細胞具有致突變作用。

2）生殖毒性：生殖毒性實驗中，小鼠服用1/10人用劑量的本品或大鼠服用最高達5倍人用劑量的情況下，胎仔無不良影響，而腹腔給藥對胎仔具有毒性，發(fā)現胎仔死亡。

3）致畸性：甲硝唑是否增加胎兒發(fā)生畸形的風險一直備受關注。其可透過胎盤，迅速進入胎兒循環(huán)。妊娠晚期應用甲硝唑，臍血/母血藥物濃度比值約為1.0。據美國密歇根藥物使用監(jiān)測研究的資料，母親在妊娠頭3個月內應用本品的2445名新生兒中有100例（4.1%）存在重度畸形（期望數為97）。上述100例中，就6種特指類型畸形的發(fā)生情況（觀察數/期望數）而言，心血管畸形23/24，脊柱裂1/1，多指（趾）4/7，肢體缺陷2/4，尿道下裂7/6，口裂8/4。從以上資料可見口裂發(fā)生較多，但這可能與母親所患疾病、伴用其他藥物和偶然性有關。

4）致癌性：甲硝唑對小鼠有致癌作用，對大鼠或許亦有之，但對倉鼠及其他受試動物未觀察到。文獻檢索有兩篇關于5歲以下兒童發(fā)生腫瘤者與在宮內是否受甲硝唑暴露有關，作了回顧性隊列研究，結果顯示，未能證實兒童發(fā)生腫瘤與是否受藥物暴露有因果關系。其中一篇報道則提到，胎兒在宮內受甲硝唑暴露是否能增加發(fā)生神經母細胞瘤的風險，需作進一步研究和觀察。總之，根據現有的資料，尚未證實甲硝唑對人類有致癌作用。由于化學性致癌作用的潛伏期很長，故雖不能說甲硝唑對人類絕無致癌作用，但至少能說其對人類不存在很大的致癌風險。 

孕婦、哺乳期婦女及兒童用藥

甲硝唑用于臨床已有近50年歷史。美國FDA曾將本品列入妊娠應用C類藥，但該藥在產科臨床應用比較廣泛，普遍認為對胎兒還是安全的。20世紀80年代后，FDA將本品列為B類藥。

有關妊娠期應用甲硝唑對胎兒安全性的研究報道很多，一般認為對胎兒是安全的，即使在早孕期使用也未見致畸影響。由于甲硝唑對人類胎兒的影響尚無足夠和嚴密的對照觀察，因此在孕婦中使用有爭議。廠家說明書中認為，孕婦在妊娠頭3個月內患有滴蟲或細菌性陰道病，不應采用甲硝唑治療。美國疾病控制和預防中心（CDC）在1998年提出的對性傳播疾病的治療建議中，雖然認為甲硝唑可用于患有滴蟲的孕婦，但未明確說明是否可用于早孕期。國內學者對孕早期能否應用甲硝唑治療滴蟲性陰道炎目前也未獲共識。但如早孕期婦女患有阿米巴肝膿腫或厭氧菌感染，特需應用甲硝唑時，則對母兒都是利大于弊的。若早孕期婦女意外應用了甲硝唑，不能將這種情況視為醫(yī)療指征而作選擇性流產。

經陰道應用的甲硝唑霜及栓劑等，其吸收入血的藥物量僅為口服相同劑量的1/2。早孕期采用陰道局部用藥治療滴蟲病或細菌性陰道病，從理論上講對胎兒的影響要比口服的少，但最好還是回避應用。

哺乳期婦女單次口服甲硝唑2g后，2～4小時乳汁中藥物濃度達到峰值，約為50～60μg/ml。若分次服用本品600mg/日或1200mg/日，則乳汁中平均藥物濃度分別為5.7μg/ml和14.4μg/ml。甲硝唑的母乳/母血藥物濃度比值為1.0。國內文獻（2002年）對哺乳期婦女單劑量靜滴甲硝唑（20mg/kg，N=8）后，采用HPLC法測定乳汁藥物濃度，結果顯示，乳汁中甲硝唑峰濃度時間為1.7±1.0h，峰濃度為20±5mg/L。經計算乳兒每日經母乳攝入的甲硝唑含量為3.02mg/kg，僅為甲硝唑用于嬰兒治療劑量的1/10～1/5。動物試驗顯示甲硝唑對幼鼠具有致癌作用，因此哺乳期婦女應慎用。甲硝唑的清除半衰期為8～10小時，因此美國兒科學會建議，若必須應用本品，乳母單次口服本品2g后，應暫停哺乳12～24小時。

兒童應慎用并減量使用。