神經簡史：腦小血管病發展史

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腦小血管?。–SVD）系指病理改變主要累及顱內小血管的一組疾病。近年研究顯示，腦小血管病與缺血性卒中、認知功能障礙和情感障礙等密切相關。2008年，國際卒中會議和歐洲卒中會議提出“小血管病引發大問題”的觀點，使腦小血管病越來越受到重視。本文擬對腦小血管病的發現與發展歷程進行綜述。

腦小血管病并非單一疾病，系指顱內小血管病變引起的一組臨床綜合征。受累小血管包括小動脈、微動脈、動-靜脈吻合、小靜脈、微靜脈等，臨床主要表現為腦卒中、認知功能障礙、精神異常等。在影像學技術尚未發展普及時，醫學家們對疾病的診斷主要依靠臨床癥狀與體征以及尸體解剖結果，由此可見神經解剖學的重要地位。時至今日，飛速發展的影像學技術對腦血管?。òB內大血管和小血管病變）的診斷發揮越來越重要的作用。通過影像學和臨床病理學檢查發現顱內小血管病變成為腦小血管病的主要診斷依據。

最早關于腦小血管病的描述源自19世紀90年代，臨床主要見于持續時間短、預后良好的輕型腦卒中（面癱、構音障礙、肢體偏癱、感覺異常等）、認知功能障礙患者，尸檢可見孤立性或散發性分布于基底節和腦干的腔隙性梗死灶，或腦室周圍大面積腦白質脫髓鞘改變，偶可見微出血等，常合并顱內動脈粥樣硬化。此類患者常有高血壓病史，尸檢未見明顯顱內大血管病變，病灶多位于小血管供血區。由此認為，腦小血管病多是由于顱內深穿支動脈病變導致局部腦組織缺血、腦白質脫髓鞘改變等。此后，不斷有學者發現與顱內小血管病變相關的遺傳性腦小血管病。2010年，Pantoni根據發病機制將腦小血管病分為6種類型：（1）小動脈粥樣硬化性。（2）散發性和遺傳性淀粉樣腦血管?。–AA）。（3）其他遺傳性小血管病。（4）炎癥或免疫介導的小血管病。（5）靜脈膠原病。（6）其他小血管病。尤以前3種類型最為常見。根據影像學和病理學表現將腦小血管病分為腔隙性梗死（LACI）、腦白質高信號（WMH）和腦微出血（CMBs）。本文擬按照上述分類簡要介紹腦小血管病的歷史沿革。

一、腔隙性梗死

“腔隙性梗死”的概念廣泛應用于臨床，其病因是穿支動脈分布區血流動力學改變導致腦實質缺血性改變?！扒幌丁币辉~經數十年演變，含義最終確認為動脈粥樣硬化致血管閉塞引起的缺血性卒中的繼發性損傷。然而早期研究并未將腔隙性梗死灶與血管病變聯系起來，1965年，Fisher和Curry對數十例輕型腦卒中患者進行尸體解剖，發現基底節和腦干孤立性或散發性分布的蒼白軟化灶，以及顱內大動脈和周圍動脈重度動脈粥樣硬化；他們采用臨床結合病理學的方法，將此類臨床癥狀輕、持續時間短且預后良好，病理學顯示腦深部明確小梗死灶的腦血管病命名為腔隙性梗死，并先后報告腔隙性梗死綜合征的多個亞型，其中最常見的5種亞型為單純運動性偏癱、純感覺性卒中（PSS）、小腦共濟失調性偏癱、感覺運動綜合征和構音障礙-手笨拙綜合征（DCHS）；認為其主要病因為顱內深穿支動脈病變，血管堵塞導致腦血流量減少，達到一定程度時產生相應的神經功能缺損癥狀，可以看作是一次輕型腦卒中發作。動脈粥樣硬化和脂質透明樣變（亦稱纖維素樣壞死）可能是顱內深穿支動脈堵塞的重要機制，包括粥樣硬化斑塊導致重度血管狹窄、斑塊合并血栓形成、斑塊脫落或血栓導致顱內動脈終末端梗阻等。1982年，Miller Fisher教授的學生Mohr研究發現，腔隙性梗死綜合征患者常合并高血壓病史，可能是顱內小動脈和毛細血管纖維素樣壞死的主要原因。影像學檢查，腔隙性梗死灶主要表現為直徑小于20mm，好發于丘腦、腦橋、紋狀體和基底節區等顱內深穿支動脈供血區的圓形、卵圓形或管形病灶，其中，陳舊病灶在CT和T1WI上均呈現接近腦脊液的低信號，與周圍腦組織界限清晰；新發病灶在擴散加權成像（DWI）上表現為高信號。治療方面仍以治療缺血性卒中為主，包括急性期靜脈溶栓和腦卒中二級預防等，同時應對高血壓這一獨立危險因素進行有效干預。腔隙性梗死是腦小血管病的主要類型，但應注意并非所有的腔隙性梗死均屬腦小血管病范疇。

二、腦白質病變

腦白質疏松癥（LA）亦稱腦白質病變，是腦小血管病腦白質損害的典型表現，可見于Binswanger病[BD，亦稱皮質下動脈硬化性腦?。⊿AE）]、常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質下腦梗死和白質腦?。–ADASIL）、常染色體隱性遺傳性腦動脈病伴皮質下腦梗死和白質腦?。–ARASIL）、線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發作（MELAS）、Fabry病（FD）等。1986年，Wade和 Hachinski首次較詳細地描述腦白質疏松癥的CT表現，提出“腦白質病變”的概念；1987年，Fazekas等根據MRI顯示的腦白質損害發生部位和病變范圍制定用于臨床分類和分級的Fazekas量表。1996年，Longstreth等提出腦白質疏松癥的MRI分級標準，根據腦白質疏松癥發生部位、病變范圍分為0-9級。上述分級標準對腦白質疏松癥的量化程度較高且操作簡便，故在臨床廣泛應用。

1. Binswanger病  1894年，德國醫師Otto Binswanger（1852年10月-1927年7 月）報告一組臨床主要表現為癡呆、偏癱、失語、感覺障礙的患者，尸體解剖可見腦室周圍白質萎縮、大范圍脫髓鞘改變和顱內動脈粥樣硬化。此后，他的學生Alois Alzheimer （1864年6月-1915年12月）進行更為細致的顯微鏡下觀察，發現病變并未累及皮質和皮質下“U”形纖維，并命名為“Binswanger病” 。1962年，Olszewski發現該病與顱內動脈粥樣硬化有關，亦稱為“皮質下動脈硬化性腦病”。此后，Miller Fisher教授的學生Louis Caplan（1936年12月至今）對該病的臨床和病理學特征進行詳細描述，并提出4項診斷標準：（1）存在高血壓、淀粉樣腦血管病、真性紅細胞增多癥（PV）、高球蛋白血癥、高脂血癥等危險因素。（2）臨床表現為急性或亞急性腦卒中、錐體外系損害（行動遲緩等）。（3）影像學特點為腔隙性梗死灶、腦室周圍和放射冠區白質損害。（4）排除其他導致腦白質損害的疾病。Binswanger、Alzheimer和Caplan均認為Binswanger病是高血壓和動脈粥樣硬化導致的顱內深穿支動脈血流動力學改變，使其供血區腦組織發生缺血性脫髓鞘改變。常合并腔隙性梗死、顱內小動脈及深穿支動脈粥樣硬化、脂質透明樣變等。Binswanger 病好發于55-75歲既往有高血壓病史的中老年人，初期表現為明顯精神癥狀，晚期進展為癡呆，病程中可合并腦卒中樣發作、短暫性腦缺血發作（TIA）等腦血管事件。

2. 常染色體隱性遺傳性腦動脈病伴皮質下腦梗死和白質腦病  20世紀中晚期， Maeda等散在報告數十例疑似Binswanger病的家族性Binswanger病樣白質腦病患者，除具有典型Binswanger病臨床表現外，還有早發性禿頭和劇烈腰部疼痛等特征，并初步提出其臨床診斷標準。1994年，Bowler和Hachinski將該病命名為常染色體隱性遺傳性腦動脈病伴皮質下腦梗死和白質腦病。后續的研究發現其致病基因為定位于染色體10q24的HTRA1基因，病理改變主要為廣泛性腦白質缺血以及腦干、丘腦和基底節小梗死灶。與Binswanger病相似，常染色體隱性遺傳性腦動脈病伴皮質下腦梗死和白質腦病一般不累及皮質和皮質下“U”形纖維。腦白質和基底節深穿支動脈粥樣硬化、內膜纖維性肥厚致管腔狹窄，可能是該病的主要原因。近年研究顯示，二者血管性白質腦病的影像學和病理學表現十分相似，但常染色體隱性遺傳性腦動脈病伴皮質下腦梗死和白質腦病發病年齡早、彌漫性脫發、骨骼系統異常、無高血壓危險因素等特點，可資與Binswanger病相鑒別。

3. 常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質下腦梗死和白質腦病  1977年， Sourander和W?linder報告一家系中5例無明確動脈粥樣硬化病史的患者先后出現缺血性卒中，4例最終進展為進行性癡呆，尸體解剖發現顱內散在小梗死灶和彌漫性白質病變。隨后可見多個相似家系的報道。1996年，Joutel等將其致病基因明確為定位于染色體19q12的Notch3基因，并命名為常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質下腦梗死和白質腦病。后續研究相繼發現該區域存在超過180種錯義突變和6種堿基缺失。該病的具體病理學機制尚不清楚，有學者推測是Notch3蛋白在細胞外異常聚集，使其信號轉導通路受損。病理改變為病變集中于顱內深穿支動脈，以血管平滑肌變性為主要特征。與Binswanger病相比，常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質下腦梗死和白質腦病患者發病年齡早、病程長，常有偏頭痛先兆，病程中有缺血性卒中反復發作、精神異常，晚期可進展為癡呆。影像學T2WI顯示腦室周圍和基底節區點片狀高信號影，病變散在分布，幕上和幕下均可受累，包括皮質和皮質下“U”形纖維。目前尚無根治性方法，但有專家建議采用抗凝藥物降低腦卒中風險，同時控制高血壓和高脂血癥等危險因素。

4. 其他遺傳性腦小血管病  （1）線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發作：系線粒體病的一種類型，由Pavlakis等于1984年首次報告。1990年，Goto等證實其熱點突變為線粒體tRNA-Leu（UUR）基因3243位點腺嘌呤突變為鳥嘌呤（A >G）。后續研究顯示，線粒體基因3271位點胸腺嘧啶突變為胞嘧啶（T>C）亦較常見，約占10%。此后陸續報道的突變位點還包括線粒體基因1642位點G> A、8316位點T>C、13513位點G>A、14453位點G>A。臨床主要表現為偏頭痛、癲癇發作、聽力障礙者，晚期可進展為腦卒中；表現為肢體偏癱、偏盲、失語、意識障礙者，晚期常出現全面性智力下降、人格改變和精神癥狀等。臨床亦可表現為多系統受累，包括中樞神經系統、肌肉、胰腺、心臟、腎臟等。頭部MRI顯示單側或雙側顳頂枕葉皮質和皮質下深部腦組織異常信號，且病變范圍不屬于同一動脈供血區。目前尚無行之有效的治療方法。研究顯示，左旋精氨酸可減少腦卒中發作次數、改善腦卒中癥狀，但仍存爭議，尚待進一步研究。（2）Fabry病：最早于1898年由Fabry和Anderson先后報告。目前已知Fabry病是一種X連鎖不完全顯性遺傳性溶酶體α-半乳糖苷酶缺乏性疾病，致病基因定位于X染色體q22的α-半乳糖苷酶A（GLA）基因。其發病機制為GLA 基因突變導致的α-半乳糖苷酶底物神經酰胺三己糖苷代謝障礙，在全身血管內皮細胞和中層平滑肌細胞中積累，造成血管損傷，從而引起全身多系統功能障礙。主要表現為多發性周圍神經病、中樞神經系統損害，以及眼部、心血管、腎臟和消化道等不同程度損傷。多數患者早期可在臍周、腹股溝、臀部等部位發現對稱性紅黑色點狀血管角質瘤，以肢體遠端燒灼樣疼痛為特征的周圍神經病可以持續終身。Fabry病引起的腦組織損害主要表現為非特異性白質病變，同樣是腦卒中罕見病因之一，目前認為其導致的腦卒中是多種危險因素綜合作用的結果。頭部MRI可見腦室周圍、皮質下深部白質病變，少數患者可見微出血。嚴格意義上講，線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發作和Fabry病均為基因突變導致的多系統受累綜合征，其致中樞神經系統損害的發病機制可能與顱內小血管病變密切相關。除上述兩種疾病外，還陸續發現基因突變位點位于13q34的常染色體顯性遺傳性COL4A1基因相關性腦小血管病和突變位點位于3p21的常染色體顯性遺傳性視網膜血管病變伴腦白質病變等。

三、腦微出血

“淀粉樣腦血管病”的概念最早于1909年由Oppenheim提出，此前有學者發現淀粉樣物質沉積于癡呆患者腦組織中。Oppenheim認為，此類淀粉樣物質沉積于顱內血管，而Fischer研究顯示，此類淀粉樣物質可以穿透血管壁進入腦組織。1938年，Scholz首次發表關于淀粉樣腦血管病的論文。此后，經過數十年對該病病因和病理學的研究，Okazaki等于1979年正式明確淀粉樣腦血管病是多發性腦微出血的重要原因之一，同時也是最易忽視的病因。淀粉樣腦血管病的病因是β-淀粉樣蛋白（Aβ）生成增多或清除障礙，導致淀粉樣物質在小血管中膜和外膜沉積，引起血管病變；同時血管壁通透性發生變化，在大腦皮質、皮質下、軟腦膜等部位均可見淀粉樣物質沉積。輕度淀粉樣腦血管病患者可無任何臨床癥狀，重度患者可表現為單次或反復發作的腦葉出血、快速進展性癡呆、短暫性神經功能障礙等。頭部CT?？梢姽铝⑿曰蚨喟l性皮質或皮質下血腫，形狀不規則，血腫常破入蛛網膜下隙；梯度回波序列（GRE）可識別不同時期出血灶。但應排除可導致與微出血病灶表現相似的其他原因，如蒼白球鈣化、血管周圍間隙[PVS，亦稱Virchow-Robin間隙（VRS）]、大腦中動脈末端和分支流空影等。目前，臨床尚無針對淀粉樣物質沉積的有效治療方法，重點是預防和治療腦出血和進展性癡呆，亦可手術治療以改善神經功能。

四、小結

醫學對疾病的認識是隨著新的發現而不斷完善的，人類對腦小血管病的認識也是隨著科技的發展和研究的深入而不斷修正擴展。高通量測序、全基因組相關性研究（GWAS）等技術的普及，有助于認識腦小血管病的本質，并探索新的治療靶點，改善患者預后。

中國現代神經疾病雜志  2016年11月第16卷第11期