精神分裂癥的這5年

在過去的5年時間里，關于精神分裂癥基礎的病理生理過程研究不斷有新的結果被公布。這些新的研究結果也為精神分裂癥的臨床提供了新的預防、治療方法，例如：進行產前營養干預可以減輕后天在神經生理功能中表達的精神分裂癥病理生理過程等。

專業的針對首發精神病的治療方案已經顯示出治療和成本效益，并且抗精神病藥物的儲備以及處方給藥系統也發生了循序漸進的變化。醫療保健系統的改善正逐步滲透到對精神分裂癥的長期管理中，包括循證醫療和使用涉及多學科團隊合作的專業治療方案。

一段時間以來，我們已經意識到在群體水平上，精神分裂癥的發生與基因有緊密的關聯，也就是主要組織相容性復合體上的一個位點。最近的研究表明，該位點的突變體會導致補體成分C4的異常表達，而這與青少年時期和早期成年發育時期的突觸過量修剪相關。錯誤、過度地突觸修剪會導致腦容積的縮小以及認知、情感和運動功能的損傷，這些過程都發生在精神分裂形成之前。最終，這些過程導致了多巴胺釋放的失控，從而引發了精神分裂。

在許多精神分裂（和其他精神疾病）患者以及他們的一級親屬中可以觀察到感覺門控（門控理論，gate-control theory，是由梅爾扎克提出，用來描述我們在痛覺中的這樣一個現象：在我們感受到物理刺激時，卻沒有感到特別疼痛）缺陷。在圍產期（出生前后），我們的大腦才開始發展其抑制能力；而這個過程取決于α-7煙堿乙酰膽堿受體的成熟。在子宮內，膽堿可以刺激這些受體，并促進它們的成熟。

在一項隨機、安慰劑對照試驗中，對100名健康孕婦進行補充膽堿的研究。很明顯，一部分嬰兒在子宮內就會暴露于高膽堿（76%，補充膽堿組；43%，安慰劑組）環境中，暴露于高膽堿環境中的嬰兒在出生后第5周就表現出腦抑制。在40個月后進行父母評級，比較在子宮內暴露于高含量膽堿的嬰兒與未暴露于高含量膽堿的嬰兒的發育情況，結果顯示，暴露于高含量膽堿的嬰兒，會變現出更少的注意力問題和社交退縮。

因此，孕期多補充富含膽堿的食物（例如肉類、大豆、雞蛋等），有利于促進胎兒大腦的正常發育，并降低以后精神疾病的發生風險。

對于精神分裂癥第一次發作的患者，相對于標準治療來說，在接受全方位、多學科、基于團隊合作（NAVIGATE）方法進行治療的患者中，接受為期2年的初發精神分裂癥恢復（RAISE，Recovery After an Initial Schizophrenia Episode）早期治療項目的患者獲得了更好的功能改善和治療滿意度。后續分析也顯示，NAVIGATE方法是可以有效節約治療成本的。應用NAVIGATE方法進行治療的臨床醫生都會接受一個優選的用于臨床的藥物治療算法的訓練，并且在臨床中大部分遵循此算法進行治療。

RAISE方案研究過程中的兩個相關發現是：參與研究的患者中，精神分裂發病后未經治療的中值持續時間超過1年；超重/肥胖（48％）、吸煙（51％）、血脂異常（57％）、前期高血壓（40％）和高血壓（10％）的發生率較高。

兩種新型口服抗精神病藥物被FDA批準：Cariprazine用于精神分裂癥和與雙相精神障礙相關的急性躁狂或混合發作的治療。Brexpiprazole用于治療精神分裂癥和MDD的輔助治療。這兩種藥物都是每天給藥一次，并且不需要格外注意飲食。這兩種藥物都是中樞多巴胺D2受體和5-羥色胺5HT1A受體的部分激動劑，以及5-羥色胺5HT2A受體的拮抗劑。

目前，已經有兩種阿立哌唑長效注射針劑應用于臨床。一種是不同大小的可注射阿立哌唑微粒，由于其低溶解度而在注射后4周內被緩慢吸收。另一種是阿立哌唑lauroxil，其結構的長鏈脂肪酸部分在4至6周時間內以穩定的速率除去。使用這兩種針劑都需要在最初2周的治療中共同處方口服抗精神病藥以提供可達治療水平的血藥濃度。

雖然第二代抗精神病藥引起遲發性運動障礙（TD）的風險較小，但風險并不為零。當需要使用較高劑量抗精神病藥的時候，TD依然是臨床上需要關注的重要風險發生因素，尤其是之前服用過第一代抗精神病藥的患者。抗精神病藥的適應癥已經擴展到兒童行為障礙和抑郁癥輔助治療，以及適應癥外的認知衰退相關的行為問題的治療，這使得更多服用精神病藥的患者面臨抗精神病藥副作用發生的危險。

異常不自主運動量表（AIMS, Abnormal Involuntary Movement Scale），是一個精心設計的用于評估TD移動的工具，并得到臨床上的一致認可。然而，忙碌的精神科臨床醫生在進行AIMS之前會做一個更簡單的檢測，來確定AIMS是否執行： 患者伸展雙臂，雙手可以懸垂，然后說出5個以字母“T”為首的單詞（觀察患者的手）。然后，讓患者在張大他/她的嘴的同時，讓患者用4根手指按住他的拇指（觀察患者的舌頭、嘴唇和下巴）。在測試中，有任何TD發生的證據，臨床醫生都會讓患者再進行正式的AIMS檢查。

TD的病理生理學就是超敏多巴胺D2（DAD2）受體可以對突觸中任何多巴胺分子發生響應，從而引發無意識的異常運動。多巴胺是通過囊泡單胺轉運體2（VMAT2）包裹在突觸前神經元的囊泡中，所以有研究顯示，VMAT2抑制劑在減少TD方面是高度有效的。

丁苯那嗪（四苯喹嗪，tetrabenazine）是一種VMAT2抑制劑，但是其半衰期短，且與其他藥物具有不可忽視的藥物間相互作用，其代謝物還可以阻斷DAD2受體。因為半衰期短，臨床上就需要頻繁給藥，并且此藥物的使用已經被證明會帶來一些不利影響（如抑郁癥和錐體束外癥狀），因此目前有兩種新藥正在開發，這兩種新分子是：

氘化丁苯那嗪（Deuterated tetrabenazine）。氘是“重”氫，它是非放射性的并且可以替換丁苯那嗪原結構上的幾個氫，這樣就會導致丁苯那嗪的代謝減慢，血藥濃度的峰谷變化就少得多，每日兩次給藥就可以有效控制癥狀，副作用方面也得到了良好的改善。

Valbenazine。這種前體藥物以緩慢的速率代謝達到丁苯那嗪的治療療效，并且其代謝物不是DAD2受體的阻斷劑。因為代謝速率緩慢，血藥濃度的峰谷變化也相對較少，每日一次給藥就可以有效控制癥狀，藥物不良反應也得到顯著改善。

越來越多的證據表明，大麻會增加精神分裂高危人群轉變為精神分裂癥的可能性。隨著越來越多的國家開始使大麻合法化，精神分裂患者康復之后復發的可能性也日益增強。因此，有精神分裂患者的家庭應警惕大麻的存在，精神分裂病人接觸大麻會增加其康復后復發的風險。

精神分裂癥是一種復雜的疾病，因此迫切需要訓練一批為精神病首發患者提供早期診斷和治療規劃的精神分裂癥“專家”，這些“專家”要面對緊急事件的處理，還要面對那些對標準護理不響應的患者。標準護理是以循證醫療和檢查量表為依據，以支持臨床決策，并且可以由全科醫生提供其他臨床支持。而現在或未來，精神分裂癥及多種精神合并癥（例如物質使用障礙或其他復雜的醫療問題）患者的臨床及護理將由多學科實踐團隊提供最好的服務。