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眾所周知，肝癌是一種嚴重的疾病，也是全球因癌癥導致死亡的第二大原因。而在原發(fā)性肝癌中，肝細胞癌又占了將近 90%，而50%的肝細胞癌又都涉及mTOR信號通路。肝癌之所以難治，一大原因在于其診斷的難度--由于缺乏明確的早期癥狀，大部分肝細胞癌患者在診斷時，都已經進入了晚期。此時，肝臟往往已經嚴重受損，患者的預后也因此極不樂觀。如果能找到全新的診療手段，無疑將為這些患者帶來福音。 今日，頂尖學術期刊 Nature 上刊登了一項來自瑞士巴塞爾大學的研究，Michael N. Hall教授帶領的研究團隊發(fā)現(xiàn)了一種之前從未被報道過的抑癌蛋白及其背后的抗癌機制，有望為肝癌的診療提供新思路。 在該項研究中為了解哪些蛋白可能在肝癌的發(fā)病過程中起作用， Michael N. Hall 教授團隊做了一個巧妙的實驗。他們在建立的L-dKO小鼠模型的肝臟中激活了 mTOR 信號通路，誘導肝細胞癌的發(fā)生。  L-dKO小鼠（右）會自發(fā)生長肝細胞癌（模型建立：研究者通過特異性敲除小鼠的PTEN、TSC1激活mTOR通路，改造小鼠在6周大時出現(xiàn)肝腫大，20周則完全發(fā)展為肝細胞癌，經過對小鼠肝臟的分子特征分析，這種小鼠肝癌特征幾乎與人類肝癌特征一樣） ?隨后，研究者對20周大的L-dKO小鼠的腫瘤組織和正常的健康小鼠肝組織進行了蛋白質組學分析，他們分析了超過 4000 種蛋白，尋找其中的異同。其中，一款叫做 LHPP 的酶在兩類組織里展現(xiàn)出了顯著的數量差異。這種蛋白在健康組織中可以正常表達，在癌組織中卻幾乎不存在。“我們很驚訝地發(fā)現(xiàn)，LHPP 在健康組織中存在，但在腫瘤組織里幾乎消失了。”該研究的第一作者 Sravanth Hindupur 博士說道。 研究者通過免疫組化方法驗證了LHPP是一種組氨酸磷酸酶，也就是從蛋白中解除磷酸基團的酶，它的作用對象是蛋白質中與組氨酸相連的磷酸基團。 研究者分別對不同癌癥發(fā)展階段的小鼠進行了蛋白表達分析，發(fā)現(xiàn)隨著癌癥的發(fā)展，LHPP表達逐漸降低、乃至消失，同時NME1、NME2則與mTOR一同保持著很高的水平。而腫瘤周邊的非癌組織中，LHPP水平正常。另一方面，癌組織的磷酸化水平則整體升高了。?  癌組織和非癌組織中各蛋白水平的比較 ??但是這也不能說明LHPP在肝癌發(fā)展中到底處于怎樣的地位，到底是因是果？ 于是研究者利用腺病毒轉染，重新將LHPP基因導入了L-dKO小鼠中。在小鼠8周大時，通過尾靜脈注射，確保小鼠中LHPP蛋白會過量表達。他們發(fā)現(xiàn)在 LHPP 的作用下，小鼠肝臟腫瘤顯著減少。研究者還對小鼠的丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、乳酸鹽脫氫酶（LDH）等肝損傷特征指標進行了檢測，結果也顯示，LHPP蛋白對肝功能有良好的保護作用。這一結果表明 LHPP 有著抑制腫瘤形成、維持肝臟功能的作用。   引入 LHPP 顯著減少了腫瘤負擔 ??類似的現(xiàn)象在人類中也同樣存在：研究者分析了20例肝細胞癌患者的組織樣本，并和它們自己的非癌組織樣本進行對比，發(fā)現(xiàn)癌組織中的LHPP水平有了大幅度的下降。“和小鼠模型類似，我們在肝癌患者的腫瘤里看到了 LHPP 水平的驚人下降。” Hindupur 博士補充說。 研究者對前人公布的研究數據進行二次分析，分析結果發(fā)現(xiàn)，與小鼠研究一致，肝癌的嚴重程度與患者的預期壽命與 LHPP 的水平呈相關關系，低LHPP表達患者的中位生存期足足減少了近兩年！  無病生存期（上）和整體生存期（下） 研究人員們還分析了癌癥基因圖譜（TCGA）和國際癌癥基因組聯(lián)盟（ICGC）的數據，包括49種LHPP突變，其中24.5%發(fā)現(xiàn)于食管癌、頭頸癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、皮膚癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等多種癌癥。這些突變的形式均屬于功能缺失型突變。這項數據也再次說明LHPP是一種抑癌基因。由于這一蛋白的作用是普遍的，研究人員們表示它可能在肝癌之外的其他癌癥發(fā)病中也扮演了重要作用。除此以外，也曾有研究者發(fā)現(xiàn)LHPP與口腔癌、咽喉癌、急性淋巴細胞白血病有關。 該項研究表明，LHPP 是一種新的“抑癌蛋白”。研究者檢測了包括關鍵的DNA復制因子、p53抑制劑、以及會誘發(fā)突變的胞苷脫氨酶等等與癌癥相關的組氨酸磷酸化蛋白，實驗發(fā)現(xiàn)倘若 LHPP 的水平出現(xiàn)了下調，細胞中的蛋白質組氨酸磷酸化水平就會增加，這會讓一些蛋白的活性上升，激活了有重要功能的通路，從而帶來不受控的細胞增殖，進而誘發(fā)癌癥，并縮短患者的預期壽命。 這一研究有著重要的科研價值和應用價值。在科研上，我們了解到組氨酸的磷酸化水平和癌癥息息相關，也可以通過分析 LHPP 的下游蛋白尋找到對癌癥發(fā)展起到重要作用的蛋白靶點。在實際應用上，LHPP 本身就可以作為一個生物標志物，評估患者的肝癌風險或進展程度。肝癌診療的新突破，或許就在不遠方。 參考來源：奇點網、浦美醫(yī)學 參考資料： [1] https://www./articles/nature26140 [2] Llovet, J. M. et al. Hepatocellular carcinoma. Nat. Rev. Dis. Primers 2,16018–16023 (2016). [3] Schulze, K. et al. Exome sequencing of hepatocellular carcinomas identifies new mutational signatures and potential therapeutic targets. Nat. Genet. 47,505–511 (2015). [4] Kenerson, H. L. et al. Akt and mTORC1 have di?erent roles during liver tumorigenesis in mice. Gastroenterology 144, 1055–1065 (2013). [5] Guri, Y. et al. mTORC2 promotes tumorigenesis via lipid synthesis. Cancer Cell 32, 807–823 (2017). [6] Makowska, Z. et al. Gene expression analysis of biopsy samples reveals critical limitations of transcriptome-based molecular classifcations of hepatocellular carcinoma. J. Pathol. Clin. Res. 2, 80–92 (2016). [7] Vogelstein, B. et al. Cancer genome landscapes. Science 339, 1546–1558(2013). [8] Vijayakrishnan, J. et al. A genome-wide association study identifes risk loci for childhood acute lymphoblastic leukemia at 10q26.13 and 12q23.1. Leukemia 31, 573–579 (2017). [9] Lesseur, C. et al. Genome-wide association analyses identify new susceptibility loci for oral cavity and pharyngeal cancer. Nat. Genet. 48, 1544–1550 (2016). （來源：協(xié)和肝膽實體瘤精準治療） |
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