我們的童年陰影，卻在戰(zhàn)場(chǎng)上挽救了千萬生命

2016年，正值索姆河戰(zhàn)役100周年，倫敦的科學(xué)博物館做了一個(gè)戰(zhàn)爭(zhēng)和醫(yī)藥相關(guān)的展覽，我作為展覽志愿者，帶著各式各樣的訪客，了解那些我們現(xiàn)在看起來匪夷所思的戰(zhàn)場(chǎng)醫(yī)療裝置。其中一個(gè)有點(diǎn)像是輸液瓶的東西，叫“卡勒爾·達(dá)金裝置”（Carrel-Dakin Apparatus）。

它是干什么的呢？消毒的。輸液瓶里裝著英國(guó)化學(xué)家亨利·達(dá)金（Henry Dakin）發(fā)明并配置的消毒液，用于手術(shù)或外傷處理。這種液體配比必須非常精確，且傷口不能有雜物，還必須每?jī)蓚€(gè)小時(shí)消毒一次。然而這沒能改變一戰(zhàn)里大量感染傷員不得不截肢的結(jié)局——整個(gè)一戰(zhàn)，光英國(guó)士兵就有6萬多截肢的。

一個(gè)玻璃瓶子吊得高高的，但是下面的管子又有著奇奇怪怪的分岔，并沒有連接任何針頭。圖片：Science Museum London

但是，這個(gè)裝置很快就被人們棄用了，由于感染而截肢的士兵數(shù)量在二戰(zhàn)時(shí)也急劇降低。因?yàn)槲覀冇辛?span>青霉素。

巧合的是，在一戰(zhàn)后方參與感染搶救和研究的醫(yī)生中，就有亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）。倫敦那場(chǎng)展覽里還有他寫的paper 呢。

弗萊明培養(yǎng)的青霉菌。圖片：Science Museum London

青霉素（Penicillin，也就是盤尼西林）的名字來自青霉菌，也就是我們今天要講的產(chǎn)黃青霉（Penicillium chrysogenum）。Penicillium這個(gè)名字，來自這種霉菌在顯微鏡下的形態(tài)：菌桿加上頭部散布孢子的菌絲，像一把小刷子一樣，因此弗萊明用拉丁語(yǔ)“筆刷”（penicillus）為它命了名。在我們?nèi)庋巯拢粓F(tuán)團(tuán)的霉菌菌絲呈藍(lán)綠色，因此而得名“青霉”。

電鏡下的“筆刷”。圖片：Just Images / youtube

這就是肉眼可以看到的青霉菌落了。圖片：Crulina 98 / wikimedia

如果說青霉菌是筆刷，那么全世界都是它的畫布。青霉菌屬的真菌在我們身邊廣泛而大量地存在著。不過有時(shí)候它們也會(huì)讓人惱，比如稻米染上的桔青霉、柑橘染上的擴(kuò)展青霉等等。

然而，青霉菌除了讓植物發(fā)霉，還有一個(gè)特質(zhì)：它釋出的青霉素，能夠瓦解細(xì)胞壁中的肽聚糖，讓細(xì)胞漲破然后死亡。

細(xì)菌是有細(xì)胞壁的，然而動(dòng)物（包括我們?nèi)祟悾﹨s沒有。所以，當(dāng)我們被細(xì)菌感染時(shí)，青霉素就能幫我們瓦解細(xì)菌的攻擊，而對(duì)我們?cè)斐傻膫梢员M可能小（除了個(gè)別人對(duì)青霉素過敏，所以需要非常小劑量的“皮試”）。

或許是許多人的童年陰影。因?yàn)槭瞧?nèi)注射，所以“皮試”比其他注射方式略疼一些，皮膚也會(huì)鼓起一個(gè)小包。圖片：healthcarehk

實(shí)際上早在幾百年前，就有人記載人們使用潮濕的面包加上蜘蛛絲擦拭傷口（上覆有青霉的孢子），能夠減輕感染；而17世紀(jì)的英國(guó)，也已經(jīng)有野路子的藥師用霉菌治療感染了。

當(dāng)然更為人所知的，還是蘇格蘭醫(yī)生（被英國(guó)人光榮地認(rèn)為是自己人的）亞歷山大·弗萊明的故事。1928年，弗萊明正在倫敦圣瑪麗醫(yī)院（今天的帝國(guó)理工）進(jìn)行微生物研究，某一天，培養(yǎng)葡萄球菌的培養(yǎng)皿被污染了，進(jìn)了一些（那時(shí)候還被認(rèn)為是）惱人的青霉。然而他發(fā)現(xiàn)，青霉的周圍一圈都沒有任何葡萄球菌生長(zhǎng)，所以他推測(cè)這種青霉是有殺菌功效的。那一團(tuán)青霉，現(xiàn)在已經(jīng)被做成了標(biāo)本，收藏在倫敦科學(xué)博物館的“摩登年代”展館里（就是本文第二張圖）。

青霉素主要針對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌，其中就包括金黃色葡萄球菌。圖片：7月新番《工作細(xì)胞》

然而，光有弗萊明還不夠。讓這個(gè)不起眼的青霉發(fā)揮作用的，有不止一個(gè)巧合、不止一個(gè)人，以及不止一次歷史進(jìn)程。

弗萊明雖然發(fā)現(xiàn)了青霉素的抗菌效果，并且發(fā)表成了論文，但實(shí)際上，嘴比較笨的他并沒能說服別人接受這種抗生素的潛力，即使它有可能拯救生命。而且，醫(yī)學(xué)出身的弗萊明缺少化學(xué)家或煉金術(shù)師一般的技術(shù)（你看他養(yǎng)菌就很笨手笨腳被污染了），一直無法培養(yǎng)出能夠穩(wěn)定產(chǎn)出的菌株，也無法真正提煉出青霉素。此外，當(dāng)時(shí)正值磺胺類抗生素興盛，所以幾乎沒人注意到這種無處不在但又毫不起眼的真菌。

“嘴比較笨”的弗萊明。從結(jié)果來看，似乎學(xué)術(shù)水平高并且有一定社交能力的人，才能在學(xué)術(shù)圈吃得開。圖片：Imperial War Museums

慶幸的是，牛津大學(xué)的兩個(gè)研究者慧眼識(shí)珠，發(fā)現(xiàn)了青霉的潛力。1938年，生化學(xué)家恩斯特·柴恩（Ernst Chain）和藥理學(xué)家霍華德·弗洛里（Howard Florey）正在尋找具有抗生作用的微生物，偶然間翻到了弗萊明的論文。于是，他們趕緊跑到倫敦去找了弗萊明。

三人合作，很快就將這種真菌中的有效成分——青霉素提取了出來，確認(rèn)了青霉素的化學(xué)特性，并開始了純化過程（期間還有Norman Heatley的參與），準(zhǔn)備進(jìn)入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。當(dāng)時(shí)，要提取動(dòng)物試驗(yàn)所需的青霉素，他們每周都要培養(yǎng)500升霉菌，為此他們雇傭了一批“青霉素女孩”，每天負(fù)責(zé)青霉菌的培養(yǎng)與發(fā)酵。

感謝“青霉素女孩”。圖片：National Library of Medicine

這時(shí)候又有一個(gè)巧合。他們的實(shí)驗(yàn)對(duì)象選的是小鼠，感染了致命鏈球菌的小鼠，一批注射了青霉素，一批對(duì)照，注射青霉素的小鼠都成功活了下來。但是，如果當(dāng)時(shí)他們選用的是豚鼠（Guinea pig），這實(shí)驗(yàn)可能就黃了。

因?yàn)?strong>豚鼠對(duì)青霉素異常敏感，如果給它們注射青霉素，也會(huì)因過敏掛掉。當(dāng)然，我們現(xiàn)在對(duì)于動(dòng)物藥理藥代的理解已經(jīng)很完善了，不會(huì)出現(xiàn)選錯(cuò)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的情況。但在當(dāng)時(shí)，還真說不準(zhǔn)呢。

既然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成功了，剩下的問題就是怎么量產(chǎn)了。弗萊明最初發(fā)現(xiàn)的特異青霉菌（Penicillium notatum）是無法勝任這個(gè)角色的，它的培養(yǎng)很不穩(wěn)定，產(chǎn)量非常有限。雖然三人組通過青霉素讓一個(gè)嚴(yán)重感染的患者病情大有好轉(zhuǎn)，但很快辛辛苦苦培養(yǎng)并提取的青霉素就被用完了，病人最后依然不治身亡。

此時(shí)，1939年，二戰(zhàn)在歐洲打響；1941年，美國(guó)也卷入戰(zhàn)事。大量的傷員亟待強(qiáng)力抗生素解救他們的性命，化學(xué)家、藥學(xué)家和醫(yī)學(xué)家們紛紛投入了“量產(chǎn)青霉素”的探尋中。

上世紀(jì)40年代，美國(guó)生產(chǎn)的青霉素類藥品。圖片：National Library of Medicine

弗洛里來到美國(guó)，試圖說服當(dāng)?shù)匮芯繖C(jī)構(gòu)和制藥公司投入青霉素的研制。戰(zhàn)事不等人，他們的想法得到了美國(guó)官方的支持，并開始面向世界各地征集霉菌樣本——前面也提到了，青霉菌在自然界中原本就大量存在著。

戰(zhàn)斗機(jī)飛行員從世界各地帶來土壤樣本，平民們?cè)谧约液笤河^察是否有霉菌出現(xiàn)。終于，在美國(guó)伊利諾伊州皮奧利亞小鎮(zhèn)集市上，研究人員發(fā)現(xiàn)了一顆發(fā)霉的蜜瓜，這顆蜜瓜上的青霉能夠大量分泌青霉素，這些青霉就是本文的真·主角——產(chǎn)黃青霉。威斯康辛大學(xué)的研究者對(duì)這種特殊的青霉菌株進(jìn)行了射線照射，變異菌株的青霉素產(chǎn)量更上了一個(gè)臺(tái)階。

實(shí)驗(yàn)員瑪麗·亨特（Mary Hunt）帶回了這只發(fā)霉的蜜瓜，高效量產(chǎn)青霉素就從這顆瓜開始，瑪麗也因此有了一個(gè)昵稱——“發(fā)霉的瑪麗”（Moldy Mary）。圖片：nww2m.com

隨后要解決的是青霉菌本身批量培育的問題。這時(shí)候二戰(zhàn)前線戰(zhàn)事越來越緊急，參與抗生素研究的科學(xué)家和團(tuán)隊(duì)越來越多，幾乎每周都有新的嘗試方法問世。因?yàn)榍嗝顾卦诒砻媾囵B(yǎng)的時(shí)候特別容易被污染、效率也不高，液體培養(yǎng)成為了值得考慮的方向。

美國(guó)農(nóng)業(yè)部的實(shí)驗(yàn)室研究出了液體培養(yǎng)法；與此同時(shí)，來自輝瑞（Pfizer）制藥的研究團(tuán)隊(duì)通過大型深槽裝入玉米漿培養(yǎng)液來養(yǎng)青霉菌（反正美國(guó)玉米多）。很快，青霉素變成了一種能夠工業(yè)量產(chǎn)的東西，后來更是引入凍干法來制得青霉素粉末，配制出相對(duì)純凈的注射液。

研究者在實(shí)驗(yàn)室中制備青霉素。圖片：Richard Stone / Imperial War Museums

1942年，出現(xiàn)第一名成功接受青霉素治療的燒傷士兵；1943年上半年，全美所有藥廠生產(chǎn)的青霉素只夠用于180位嚴(yán)重感染的傷員，而1943年下半年，產(chǎn)量就已經(jīng)翻了50倍。1944年六月諾曼底戰(zhàn)役之前，青霉素的月產(chǎn)量已經(jīng)達(dá)到1943年全年產(chǎn)量的5倍，無數(shù)受傷士兵得以凱旋，并逃脫了截肢的厄運(yùn)。

1945年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予弗萊明、柴恩和弗洛里，以表彰他們發(fā)現(xiàn)并提取青霉素對(duì)醫(yī)藥事業(yè)乃至全人類福祉的貢獻(xiàn)。同年，第二次世界大戰(zhàn)落下帷幕。

青霉素在戰(zhàn)爭(zhēng)上挽救了無數(shù)人的生命。圖片：National Library of Medicine

有了抗生素，我們終于可以擺脫奇奇怪怪的消毒水裝置，以及無處不在的截肢乃至生命風(fēng)險(xiǎn)，量產(chǎn)青霉素低廉的價(jià)格也讓它成為了常用藥品。然而，正是因?yàn)樗某Ｓ茫?span>我們和細(xì)菌之間的持久戰(zhàn)——或者說，軍備競(jìng)賽——在注射第一針青霉素的時(shí)候就開始了。

細(xì)菌變異的速度十分可怕。它們可以將外源基因納為己有，同時(shí)快速增殖，等待惡劣環(huán)境的篩選。面對(duì)抗生素的攻擊，一些細(xì)菌變異成為耐藥菌乃至抗藥菌——后者不僅耐藥，還能分泌特殊的酶讓青霉素失活。

在上世紀(jì)五十年代，也就是青霉素開始在臨床上大量使用時(shí)，一個(gè)病人每次注射青霉素只需要20萬單位；而到了九十年代，一個(gè)病人每次注射的青霉素需要80～100萬單位，用量增加到近5倍。

牛津大學(xué)的多蘿西·霍奇金（Dorothy Hodgkin）確定了青霉素的分子結(jié)構(gòu)，在這基礎(chǔ)上，人們得以合成更多的青霉素類藥物。圖片：Science Museum London

人們嘗試通過改變青霉素本身尋找解決辦法。比如，將青霉素做人工修飾以“騙”過耐藥菌（如氨芐青霉素、羥氨芐青霉素等等），同時(shí)也不斷地從自然界捕獲各種各樣的霉菌，提取出更有潛力的抗生素。

1944年，人們從灰色鏈霉菌中發(fā)現(xiàn)了鏈霉素；1948年，意大利科學(xué)家從排水溝里找到了可以分泌頭孢霉素的頂頭孢菌；還有1952年的紅霉素、1963年的慶大霉素等等，對(duì)抗生素的開發(fā)在上世紀(jì)70、80年代達(dá)到頂峰。

與此同時(shí)，人們也逐漸意識(shí)到濫用抗生素的后果。于是，當(dāng)現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)或合成出超強(qiáng)抗生素時(shí)，總會(huì)有一種矛盾的心態(tài)——想要開發(fā)出來治病救人，然而又擔(dān)心催生另一批超級(jí)耐藥菌。

“最強(qiáng)的抗生素永遠(yuǎn)都在實(shí)驗(yàn)室。”這是一個(gè)如此無奈的現(xiàn)實(shí)。

當(dāng)具有耐藥突變的細(xì)菌越來越多時(shí)，抗生素也就失去了應(yīng)有的效果。圖片：NIAID – NIH / wikimedia

然而回過頭來，捕獲在自然界中無處不在的真菌，并讓它們深刻地改變我們的生命乃至歷史進(jìn)程，這期間短短半個(gè)多世紀(jì)的探索堪稱傳奇。人類進(jìn)入微觀世界的旅程，也才剛剛開始而已。

這樣說的話，你會(huì)不會(huì)對(duì)我們的未來更期待一些呢？

最后插播與物種日歷作者、某E開頭冷笑話患者的對(duì)話：

大家放心，該作者還活著。（圍笑）

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