【臨床實用】關(guān)節(jié)腔注射常用藥物的比較（骨性關(guān)節(jié)炎）

今天小編就給大家普及一下常見的關(guān)節(jié)腔注射物的相關(guān)知識，幫助大家更好地在臨床治療過程中選擇合適的注射物進(jìn)行治療。

糖皮質(zhì)激素（CS）是機(jī)體內(nèi)極為重要的一類調(diào)節(jié)分子，它對機(jī)體的發(fā)育、生長、代謝以及免疫功能等起著重要調(diào)節(jié)作用，是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)最重要的調(diào)節(jié)激素，也是臨床上使用最為廣泛而有效的抗炎和免疫抑制劑。

CS 是最早被用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的藥物，具有抗炎和免疫抑制作用。CS 的作用機(jī)制復(fù)雜，可能存在的作用包括: 通過減少金屬蛋白酶的合成，抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制白細(xì)胞和吞噬細(xì)胞移行至血管外，阻止炎性介質(zhì)如前列腺素和白三烯等的合成和分泌，從而減少炎性反應(yīng); 降低血管通透性，減少局部充血及體液外滲，促進(jìn)關(guān)節(jié)內(nèi)無菌性炎癥進(jìn)一步吸收，從而起到抗炎鎮(zhèn)痛、改善血液循環(huán)以及減輕局部腫脹的作用。

然而，在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，接受多次CS 注射治療的骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)疼痛得到緩解，但關(guān)節(jié)軟骨破壞加速，這可能與CS 抑制軟骨細(xì)胞增殖與促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡、影響軟骨內(nèi)基質(zhì)新陳代謝、破壞軟骨下骨生理環(huán)境等作用有關(guān)。考慮到關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS 潛在的關(guān)節(jié)損害作用，在我國骨關(guān)節(jié)炎診治指南中也不建議隨意使用，尤其反對反復(fù)多次使用，通常每位患者可接受的使用次數(shù)為每年不超過3~4 次。

透明質(zhì)酸是一種高分子直鏈多聚糖，由關(guān)節(jié)滑液中的B 細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生，廣泛存在于人體結(jié)締組織的基質(zhì)中。

透明質(zhì)酸化學(xué)結(jié)構(gòu)的不規(guī)則卷曲狀態(tài)及溶解狀態(tài)下的流體動力學(xué)特性，使其具有高度的黏彈性、可塑變形性和滲透性。透明質(zhì)酸還具有分子屏障的作用，可以阻止炎性遞質(zhì)在關(guān)節(jié)腔內(nèi)擴(kuò)散，抑制纖維母細(xì)胞活動和淋巴細(xì)胞游走，降低滑膜下的痛覺器與感覺纖維的興奮性，從而保護(hù)關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)，維持關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。當(dāng)發(fā)生骨關(guān)節(jié)炎時，關(guān)節(jié)滑液中透明質(zhì)酸相對分子質(zhì)量減少，濃度及有效成分明顯降低，導(dǎo)致關(guān)節(jié)機(jī)械性能下降，關(guān)節(jié)出現(xiàn)功能障礙。通過關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射外源性透明質(zhì)酸，可使關(guān)節(jié)內(nèi)透明質(zhì)酸濃度恢復(fù)正常，從而恢復(fù)滑液的黏彈性，幫助關(guān)節(jié)減震和潤滑，從而起到保護(hù)關(guān)節(jié)的作用，同時通過抑制疼痛感受器、刺激內(nèi)源性透明質(zhì)酸合成和抑制金屬蛋白酶活性等機(jī)制發(fā)揮緩解疼痛及抗炎作用。

另據(jù)報道，透明質(zhì)酸可增加軟骨細(xì)胞的增殖，減少軟骨細(xì)胞的凋亡，從而減緩與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的關(guān)節(jié)間隙進(jìn)一步變窄。20 世紀(jì)70 年代透明質(zhì)酸首次被應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎的治療。之后，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸被大量臨床研究證明在改善骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛程度、關(guān)節(jié)功能以及關(guān)節(jié)的全面評估結(jié)果等方面具有良好療效，且安全耐受，被作為黏彈性補(bǔ)充療法廣泛應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎的臨床治療。

透明質(zhì)酸的生物相容性良好，能在體內(nèi)完全代謝，無毒、無菌且無趨化作用，不會引起異物反應(yīng)，不會與細(xì)胞蛋白相互作用，故安全性良好。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸的不良反應(yīng)罕見，主要為注射局部和關(guān)節(jié)出現(xiàn)輕或中度疼痛和腫脹。偶有注射關(guān)節(jié)化膿性感染發(fā)生，如嚴(yán)格無菌操作可避免。

但與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS 和口服鎮(zhèn)痛藥相比，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸緩解疼痛起效較慢。

醫(yī)用臭氧是一種強(qiáng)氧化劑，具有良好的水溶性，能快速溶于血液和組織液中，發(fā)揮極強(qiáng)的氧化能力。臭氧治療骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制可能與其通過誘導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的抗氧化酶過度表達(dá)，釋放拮抗炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子，減輕關(guān)節(jié)的炎性反應(yīng)有關(guān)。臭氧也可直接作用于神經(jīng)末梢，刺激抑制性中間神經(jīng)元釋放腦啡肽等物質(zhì)，起到鎮(zhèn)痛作用。另外，臭氧還可能通過清除自由基改善關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境，緩解骨關(guān)節(jié)炎病情。近年來，臭氧由于成本低、見效快等優(yōu)點(diǎn)而受到關(guān)注，在國內(nèi)外已被作為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射物治療骨關(guān)節(jié)炎并在臨床取得了一定的效果。

1981 年，F(xiàn)ahmy首次將臭氧用于治療膝骨關(guān)節(jié)炎。O3作為一種氧化劑，可以顯著降低患者體內(nèi)的炎癥因子水平，減輕膝關(guān)節(jié)疼痛，提高膝關(guān)節(jié)功能。研究表明其治療骨性膝關(guān)節(jié)炎不是安慰劑效應(yīng)。O3適用于早、中期骨性膝關(guān)節(jié)炎，療效顯著。可以緩解疼痛、恢復(fù)功能、影像上改善最小關(guān)節(jié)間隙，還可以減慢或恢復(fù)關(guān)節(jié)炎進(jìn)程。

多項研究結(jié)果表明，臭氧的毒性可能與其濃度相關(guān)，因此，選擇精確濃度的臭氧發(fā)生器，以及嚴(yán)格控制治療的濃度是保證治療效果和安全性的前提。

富含血小板血漿是通過分離自體全血制備的含有高濃度血小板的血漿，其血小板濃度是全血的4~8倍。由于血小板中含有大量的生長因子( 如血小板源性生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β、胰島素樣因子、血管內(nèi)皮生長因子、表皮生長因子、堿性成纖維生長因子等)，經(jīng)關(guān)節(jié)腔注射PRP 后，血小板被激活釋放上述生長因子，而這些因子被認(rèn)為可激活多種信號通路，從而促進(jìn)骨骼及軟骨的愈合。Andia 等認(rèn)為，PRP 的成分較為復(fù)雜( 血小板含有超過300種蛋白質(zhì))，其治療骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制及發(fā)生效益的具體物質(zhì)尚不明確，但其可能作為內(nèi)源性軟骨保護(hù)源具有早期分解代謝、抑制炎性反應(yīng)以及隨后促進(jìn)軟骨合成的作用。

目前的臨床研究證實采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療骨關(guān)節(jié)炎是安全的，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。與重復(fù)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射相關(guān)的輕微不良事件包括持續(xù)數(shù)天的中度疼痛、腫脹和輕度滲出。

目前尚需要更大規(guī)模的多中心隨機(jī)臨床研究，采用統(tǒng)一的治療方案，對長期隨訪亞組進(jìn)行分層分析，進(jìn)一步評估關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的療效。

間充質(zhì)干細(xì)胞廣泛存在于各類組織中，經(jīng)誘導(dǎo)后可以迅速分化為成骨細(xì)胞或軟骨細(xì)胞，修復(fù)受損的骨和軟骨。目前，隨著對干細(xì)胞研究的不斷深入以及生物工程技術(shù)應(yīng)用的日益廣泛，越來越多的研究者探索這些技術(shù)在骨關(guān)節(jié)炎治療中應(yīng)用的可行性。

但是，采用MSCs 治療骨關(guān)節(jié)炎是否可以促進(jìn)軟骨修復(fù)或再生、改善患者臨床癥狀和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)從而使患者獲益，還需要更深入的研究予以證實。

關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞，其相關(guān)臨床研究還處于起步階段，關(guān)于其潛在的分子機(jī)制、理想的細(xì)胞來源、合適的細(xì)胞濃度及數(shù)量、更加優(yōu)化的導(dǎo)入途徑等均無定論。其臨床療效和安全性尚需要大量的隨機(jī)對照研究予以確定。

為了幫助大家更好地去對比各類注射物的優(yōu)勢和特點(diǎn)，幫助大家在臨床工作中更好地去決定選擇使用何種注射物，小編結(jié)合文獻(xiàn)和臨床研究的結(jié)果，給大家精心整理了表格，快收好吧！

隨著關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物及生物制劑治療骨關(guān)節(jié)炎在臨床應(yīng)用的日益廣泛，其面臨的問題也越來越多。例如，目前用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的制劑多為溶液劑，注射后注射物迅速滲透進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致注射物在關(guān)節(jié)腔內(nèi)存留時間短、藥效持續(xù)時間短，需頻繁注射，使得注射局部疼痛、腫脹以及感染的風(fēng)險增加。為提高注射物的療效，研究者進(jìn)行了多方面的努力，包括(1)改進(jìn)注射方法，利用緩控釋系統(tǒng)控制注射物在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的釋放速度及存留時間，例如給注射物增加各種載體(如脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、聚合物載體以及水凝膠等); (2)通過直接修飾已知注射物延長其在關(guān)節(jié)中的停留時間，如通過與聚乙二醇結(jié)合使藥物聚乙二醇化，增加疏水性注射物的生物利用度并增加其相對分子質(zhì)量以延緩其全身消除; (3)改進(jìn)注射技術(shù)，目前關(guān)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的最佳方式尚存爭議，有研究者認(rèn)為從橫向髕骨中部外側(cè)和上外側(cè)注射更準(zhǔn)確，優(yōu)于前路注射。當(dāng)患者膝關(guān)節(jié)不能伸展或者膝關(guān)節(jié)內(nèi)只有少量關(guān)節(jié)液時，前路注射可能是有益的，因為此時不允許吸入滑膜，并可能損傷半月板的前角。目前尚無絕對準(zhǔn)確的注射方法，利用超聲或透視引導(dǎo)、熒光鏡檢查等輔助技術(shù)有利于提高關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的準(zhǔn)確度，同時有助于避免注射造成的關(guān)節(jié)內(nèi)血管和神經(jīng)損害。

參考文獻(xiàn)：吳江怡等《骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物及生物制劑治療現(xiàn)狀》骨科臨床與研究雜志2019 年3 月第4 卷第2 期