夏枯草口服液治療甲狀腺腫大/結節類甲狀腺疾病臨床應用專家共識

甲狀腺腫大/結節類甲狀腺疾病十分常見。觸診發現一般人群甲狀腺結節的患病率為3%～7%；而高清晰超聲檢查發現甲狀腺結節的患病率達20%～70%，并且近年來逐年升高^[1]。傳統中藥夏枯草性寒，味苦、辛，入肝經，古籍記載用于治療瘰疬、癭瘤、乳癰腫痛等疾病。夏枯草口服液是采用云貴高原中藥材生產質量管理規范（GAP）基地種植的夏枯草Prunella vulgaris L.，經現代工藝提取濃縮制成的現代夏枯草制劑，以迷迭香酸為主要有效成分，質控標準嚴格，臨床上廣泛應用于伴發甲狀腺腫大/甲狀腺結節類甲狀腺疾病的治療。但是夏枯草口服液的臨床應用中依然存在著辨證論治不準確、使用療程不恰當等問題，因此參照國際臨床指南和專家共識方法，采取臨床循證證據和專家經驗相結合的方式形成推薦意見或共識建議，為該藥的臨床使用提供有價值的參照意見。

1  甲狀腺疾病醫學理論

1.1  甲狀腺腫大/結節類甲狀腺疾病

甲狀腺疾病常伴發甲狀腺腫大，常見疾病有（1）非毒性甲狀腺腫（nontoxicgoiter）/甲狀腺結節：非

1.2  中醫對甲狀腺疾病的認識

中醫理論中并無甲狀腺疾病的概念，將頸前喉結兩旁結塊腫大為主要臨床特征的一類疾病，歸類為“癭病”范疇。《諸病源候論·癭候》指出癭病的病因主要是情志內傷及水土因素。《圣濟總錄》中就首次提出：“婦人多有之，緣憂恚有甚于男子也”。《外科真詮》云：“癭瘤多外因六邪，營衛氣血凝郁……”。情志內傷、水土因素、體質因素和外感六邪導致氣滯、血瘀、痰凝結于頸部，是癭病的基本病機^[2]。

清代吳謙在《醫宗金鑒·外科心法》中系統說明了癭病對于不同證型而言的不同治法，從而提出“夫肝統筋，怒氣動肝，則火盛血燥，致生筋瘦，宜清肝解郁，養血舒筋”這一治療癭病的理論。《種福堂公選良方》論述：“兀坐目注針撖，少陽氣火上升，陽明氣血因熱怫逆，遂有結癭瘰之累”。可見古人十分重視癭病火熱病機及對清熱類藥物的使用。

現代《中醫內科學》中將癭病分為氣郁痰阻證、痰結血瘀證、肝火旺盛證和心肝陰虛證4種證候，采用理氣化痰、消癭散結為治療原則。

2  夏枯草與甲狀腺疾病

夏枯草性寒，味苦、辛，入肝經，具有清火、明目、散結、消腫等作用，用于目赤腫痛、目珠夜痛、頭痛眩暈、瘰疬、癭瘤、乳癰腫痛、甲狀腺腫大、淋巴結核、乳腺增生、高血壓等癥。夏枯草清肝之火熱，散瘀之熱結。《神農本草經》記載，夏枯草“主寒熱”“散癭結氣”，而《本草圖解》記載：“夏枯草苦辛微寒，獨入厥陰，消瘰疬，散結氣，止目珠痛。此草補養厥陰血脈，又能疏通結氣，目痛瘰疬，皆系肝證，故建神功”。鄭慧娟等^[3]篩選了治療橋本甲狀腺炎的中醫藥方劑232條共212味中藥材，其中使用夏枯草的方劑有128條，用藥頻次在橋本甲狀腺炎相關方劑中位于前列。夏枯草具有清肝瀉火、開郁散結的功效，是治療甲狀腺疾病的最主要中藥材之一。

3  夏枯草口服液的基礎研究

3.1  物質基礎

夏枯草中主要含有三萜及三萜苷類、甾體、黃酮及其苷類、有機酸等成分^[4]。通過超高效液相色譜-電噴霧-質譜（UPLC-ESI-MS）聯用，從夏枯草口服液中共鑒定出了迷迭香酸、異迷迭香酸苷、咖啡酸、葡萄糖醛酸、蘋果酸、檸檬酸、原兒茶酸、原兒茶醛和長鏈脂肪酸等11種酚酸類化合物^[5]。HPLC法測定結果表明，夏枯草口服液中迷迭香酸質量濃度達到2 mg/mL^[6]。

3.2  免疫調節作用

研究表明，使用夏枯草提取液干預實驗性自身免疫性甲狀腺炎（experimental autoimmune thyroiditis，EAT）大鼠，可以降低EAT大鼠的TGAb和TPOAb水平；甲狀腺濾泡比模型組完整，間質水腫減輕，炎癥細胞浸潤減少；同時，夏枯草提取液還可以降低γ干擾素（IFN-γ）和白細胞介素-12（IL-12）水平，降低IFN-γ/IL-4和IL-12/IL-10值，減少Th1上調及下調Th1/Th2值，從而減輕自身免疫性甲狀腺炎^[7]。

3.3  抗炎、鎮痛作用

研究表明，夏枯草口服液能夠顯著減輕小鼠巴豆油性耳腫脹，明顯減少醋酸性腹腔毛細血管通透性增加，并能抑制角叉菜、蛋清致大鼠足腫脹及肉芽增生，對醋酸引起的疼痛也有較好的止痛作用^[8]。

對迷迭香酸的研究中發現，迷迭香酸不僅能起到局部抗炎作用（25 mg/kg，給藥后6 h降低角叉菜膠模型足腫脹60%）。而且，預給藥5 min能顯著降低熱損傷模型大鼠多器官功能損傷標志物（肝、腎、肺）。預給藥30min，能夠顯著降低肝臟缺血再灌注（I/R）模型大鼠血清中天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）和乳酸脫氫酶（LDH）濃度^[9]。還能顯著性降低炎癥因子 [IL-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）] 水平，起到全身抗炎作用^[10]。

3.4  夏枯草口服液的安全性評價

急性毒性實驗顯示，在14 d的觀察期內動物未見死亡和明顯的中毒癥狀，夏枯草浸膏雌、雄小鼠經口急性毒性半數致死量（LD₅₀）＞21.5 g/kg。亞慢性毒性實驗未發現夏枯草浸膏有明顯的毒性作用和靶器官損傷，最大未觀察到有害作用劑量＞11.73 g/kg（相當于夏枯草藥材劑量92.58 g/kg）^[11]。

4  夏枯草口服液的臨床研究

4.1  橋本甲狀腺炎

夏枯草口服液能夠治療橋本甲狀腺炎，降低橋本甲狀腺炎患者的自身免疫性甲狀腺抗體（抗甲狀腺球蛋白抗體，thyroglobulin antibody，TGAb；TPOAb）。早期研究表明，橋本甲狀腺炎患者在常規在西醫常規治療基礎上口服夏枯草口服液10 mL/次，2次/d，治療3個月能顯著降低橋本甲狀腺炎患者血清TPOAb和TGAb水平，下調甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平。夏枯草口服液聯合左甲狀腺素鈉片治療橋本甲狀腺炎并甲減的患者3個月，可明顯降低患者血清甲狀腺自身抗體TPOAb、TGAb水平，療效明顯優于單純口服左甲狀腺素鈉片^[14]。

4.2  Graves病

夏枯草口服液能夠降低Graves病患者的促甲狀腺素受體抗體（thyrotrophinreceptor antibody，TRAb）水平，縮小甲狀腺腫，改善臨床癥狀。臨床研究結果表明，夏枯草口服液與常規西醫治療方法（服用甲巰咪唑）聯合治療Graves病，治療12個月后TRAb下降明顯，同時可以明顯減小甲狀腺大小，改善臨床癥狀，復發率更低^[15-19]。使用夏枯草口服液聯合¹³¹I治療Graves病患者6個月，能有效降低患者血清TRAb水平和抑制TGAb和TPOAb水平升高，優于單用¹³¹I治療^[20]。

4.3  亞急性甲狀腺炎

夏枯草口服液與激素或抗炎藥聯用，治療亞急性甲狀腺炎，能夠有效縮短治療時間，減輕癥狀，改善甲狀腺功能指標及炎癥指標，提高治療有效率。在化學藥治療基礎上聯用夏枯草口服液治療亞急性甲狀腺炎，比單用化學藥治療有效率明顯提高，退熱、疼痛消失和腫塊回縮時間明顯縮短，血清甲狀腺功能指標改善作用顯著增強，紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血清C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、TNF-α和胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平降低，且復發率更低^[21-30]。

4.4  甲狀腺腫/甲狀腺結節

夏枯草口服液能有效減小甲狀腺腫大患者的甲狀腺體積，減小甲狀腺結節患者的結節直徑和結節數量。王振乾等^[31]單用夏枯草口服液治療囊性甲狀腺結節，能縮小腫塊大小，與單用優甲樂相比，總有效率更高，且無明顯毒副作用。與單用化學藥相比，化學藥與夏枯草口服液聯合治療結節性甲狀腺腫，總有效率明顯高于對照組，并且聯用組的結節直徑更小，數量更少^[32-33]。研究人員在傳統治療方法基礎上聯用夏枯草口服液治療甲狀腺腫大，對甲亢、甲減以及單純甲狀腺腫患者取得了良好的療效，甲狀腺體積減小更加明顯^[34-35]。甲狀腺結節術后患者，在常規治療基礎上服用夏枯草口服液，能夠很好地穩定體內甲狀腺素水平，治療效果優于常規治療^[36]。

5  不良反應

根據夏枯草口服液上市后近5年的不良反應記錄，超過100萬用藥患者中，共收集到105例相關不良反應報告，不良反應發生率為0.010 5%。其中，出現惡心、腹痛、腹瀉等胃腸道不良反應的患者為90例，占比56.25%；出現皮膚瘙癢、皮疹不良反應的患者32例，占20%；出現神經系統不良反應（主要為頭暈）患者14例，占8.75%。不良反應發生后，停藥均能很快好轉。未出現明顯因夏枯草口服液引起的嚴重不良反應。

6  夏枯草口服液的臨床應用建議

6.1  辨證使用

凡辨證為以下證候者，均可使用夏枯草口服液進行治療。

6.1.1  氣郁痰阻證  癥見頸前喉結兩旁結塊腫大，質軟不痛，頸部覺脹，胸悶，喜太息或胸脅竄痛，病情常隨情志波動，苔薄白，脈弦。

6.1.2  痰結血瘀證  癥見頸前喉結兩旁結塊腫大，按之較硬或有結節，腫塊經久未消，胸悶，納差；舌質暗或紫，苔薄白或白膩，脈弦或澀。

6.1.3  肝火旺盛證  癥見頸前喉結兩旁輕度或中度腫大，一般柔軟光滑，煩熱，性情急躁易怒，面部烘熱，口苦，眼球突出，手指顫抖，容易出汗，舌質紅，苔薄黃，脈弦數。

6.2  辨病使用

6.2.1  橋本甲狀腺炎  根據合并甲狀腺功能狀態，甲狀腺功能正常階段及合并甲亢階段，可單用夏枯草口服液1支/次，2次/d，3個月一療程^[37]；合并甲減階段，伴發甲狀腺腫大者，可在西醫治療基礎上使用夏枯草口服液，1支/次，2次/d，3個月一療程，推薦治療2個療程以上^[13]。

6.2.2  Graves病 夏枯草口服液可與抗甲狀腺素藥物或¹³¹I聯用治療Graves病^[20]，1支/次，2次/d，推薦服用12～18個月，降低Graves病患者的促甲狀腺素受體抗體^[15,19]。

6.2.3  甲狀腺腫/甲狀腺結節  單純性甲狀腺腫患者服用夏枯草口服液1支/次，2次/d，1個月為一療程；甲狀腺結節患者服用夏枯草口服液1支/次，2次/d，用藥3～6個月，可減小甲狀腺體積和結節直徑^[32,34]。甲狀腺結節術后患者，可在常規治療基礎上使用夏枯草口服液，1支/次，2次/d，推薦使用3個月。

6.2.4  亞急性甲狀腺炎  夏枯草口服液單用，1支/次，2次/d，1個月為一療程，推薦使用2～3個療程^[31]。與化學藥聯用，1支/次，2次/d，4周一個療程，能夠有效縮短治療時間，減輕癥狀，改善甲狀腺功能及炎癥指標，推薦使用1～2個療程^[21-26,29]。糖尿病合并亞急性甲狀腺炎患者，可單用夏枯草口服液，1支/次，2次/d，4周一個療程，推薦使用2～3個療程。

6.3  注意事項

（1）夏枯草口服液不含蔗糖，糖尿病患者可以使用。（2）橋本甲狀腺炎合并甲狀腺腫大者，當臨床表現出怕冷、腹瀉、嘔吐、水腫癥狀的患者慎用。（3）中醫辨證為陽虛證候的患者，不推薦使用。（4）甲減但不伴有甲狀腺腫大者，不推薦使用。（5）脾胃虛弱者不適合長期服用。（6）孕婦或哺乳期婦女慎用。

7  本指導意見共識專家組成員（按姓氏筆畫排序）

王顏剛（青島大學附屬醫院）、方邦江（上海中醫藥大學附屬龍華醫院）、馮志海（河南中醫藥大學附屬第一醫院）、李顯筑（黑龍江省中醫藥科學院）、張廣德（中國中醫科學院西苑醫院）、陸付耳（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）、夏仲元（中日友好醫院）、郭俊杰（山西省中醫院）、高天舒（遼寧中醫藥大學附屬醫院）、魏軍平（中國中醫科學院廣安門醫院）。

參考文獻（略） 

來  源：夏枯草口服液臨床應用共識專家組. 夏枯草口服液治療甲狀腺腫大/結節類甲狀腺疾病臨床應用專家共識 [J]. 中草藥, 2020, 51(8):2082-2087.