【原】臨床試驗(yàn)系列08：臨床試驗(yàn)基本考慮（四）高變異藥物生物等效性試驗(yàn)樣本含量估計0505

松哥精鼎統(tǒng)計 2020-10-23

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導(dǎo)讀：高變異藥物的生物等效性(BE)研究是我國開展仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。高變異藥物由于個體內(nèi)變異大、不等效風(fēng)險高,導(dǎo)致其研究難度大。高變異藥物生物等效性試驗(yàn)方案設(shè)計中，樣本量的計算是其關(guān)鍵點(diǎn)之一。

2018 年 10月17 日國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)發(fā)布《高變異藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(2018 年第 103號)中指出:高變異藥物是指一個或多個藥動學(xué)參數(shù)的個體內(nèi)變異系數(shù)≥30%的藥物，該指南也對高變異藥物生物等效性試驗(yàn)實(shí)施方法做了規(guī)定。高變異藥物生物等效性研究一直是廣大臨床試驗(yàn)工作者面臨的難點(diǎn)，也是藥監(jiān)部門審評關(guān)注的重點(diǎn)。今天重點(diǎn)討論高變異藥物生物等效性試驗(yàn)2×2 交叉設(shè)計的樣本含量估計。

1.什么是生物等效性試驗(yàn)？

生物等效性(bioequivalence，BE)是指生物效應(yīng)的一致性，主要包括臨床應(yīng)用的安全性與有效性。生物等效性試驗(yàn)通常選擇18～24 例健康受試者，進(jìn)行交叉設(shè)計，采用生物利用度的研究方法，以藥物的藥時曲線下面積（ AUC ）、血藥峰濃度（ Cmax ）參數(shù)為指標(biāo)，比較試驗(yàn)制劑和參比制劑在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)差異。

2. 什么是高變異藥物？

高變異藥物(highly variable drug，HVD)是指有一個或多個生物等效性評價指標(biāo)(AUC 或 C max )的個體內(nèi)變異(within－subject coefficient of variation，CV)大于30%的藥物制劑。生物等效性試驗(yàn)中，個體內(nèi)變異系數(shù)以 AUC 和 Cmax 計算的個體變異系數(shù)。

3.樣本量估計的影響因素？

（1）檢驗(yàn)水準(zhǔn)：也稱顯著性水平，即 α 值的大小，通常取 0.05 ，其意義是估計犯 Ⅰ 類錯誤（假陽性錯誤）的概率，即把不等效誤判為等效的概率，可以認(rèn)為是消費(fèi)者的風(fēng)險。（2）檢驗(yàn)效能：又稱把握度，即1-β 值的大小，一般定為不小于80%，其中β是犯第 Ⅱ 類錯誤（假陰性錯誤）的概率，也就是把等效誤判為不等效的概率，被認(rèn)為是生產(chǎn)商的風(fēng)險。（3）藥代參數(shù)指標(biāo)（AUC、 Cmax等）的個體變異，一般以參數(shù)指標(biāo)的變異系數(shù) CV% 來測量。（4）試驗(yàn)藥和參比藥待評價藥代參數(shù)指標(biāo)的差值（θ）及設(shè)定的等效限值。一般來說，差值越大，樣本量要求越大；等效范圍越窄，樣本量要求越大。（5）設(shè)計類型：生物等效性試驗(yàn)最常用為2×2 交叉設(shè)計，還有重復(fù)交叉設(shè)計如2×3交叉設(shè)計、2×4交叉設(shè)計。

4.PASS軟件實(shí)例演示

我們將以PASS軟件演示高變異藥物生物等效性試驗(yàn)2×2交叉設(shè)計樣本含量估計過程。這里以某申辦者進(jìn)行的埃索美拉唑生物等效性試驗(yàn)為例，其前期試驗(yàn)結(jié)果的變異情況如下（見表1），可見該藥物為高變異性藥物，需要擴(kuò)大受試者人數(shù)重新進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。

該實(shí)例樣本含量估計以Cmax的變異系數(shù)為計算指標(biāo)，α=0.05，1-β=0.8 ，等效標(biāo)準(zhǔn)為80.00%～125.00% ，Cmax的變異系數(shù)不超過36.00%。

我們打開PASS 11 軟件，選擇“ means ” → “ two means ” → “ 2×2Cross-Over designs ” → “ Equivalence Tests ” → “ Specify using Ratios ”。出現(xiàn)如圖 1所示窗口，然后在“ find（solve for ）”選擇“ N ”，即計算樣本含量；選擇 power=0.8 、 α=0.05 ；RU （等效標(biāo)準(zhǔn)上限）選擇 1.25 ， RL （等效標(biāo)準(zhǔn)下限）選擇 0.80 ；R1 （ True ratio ）默認(rèn)為 1 ，即假設(shè)試驗(yàn)制劑與對比制劑等效；COV （ coefficient of variation ，變異系數(shù)）填入 0.36 。選擇或填好以上數(shù)字后，單擊“run ”運(yùn)行。運(yùn)行過程和結(jié)果如下圖所示，樣本含量估計結(jié)果為N=44。

圖示步驟如下

5.總結(jié)

高變異藥物的生物等效性研究是一個比較復(fù)雜的問題，其樣本含量要求，需要結(jié)合藥監(jiān)部門的規(guī)定的等效性判定標(biāo)準(zhǔn)。此外，需要申報者在進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)前充分掌握受試制劑和參比制劑詳細(xì)的藥物代謝情況及其個體內(nèi)的變異情況，確定該藥物是否屬于高變異藥物。如果是高變異藥物，結(jié)合等效性判定標(biāo)準(zhǔn)，研究設(shè)計為2×2交叉設(shè)計，那么可以參考本文進(jìn)行樣本量估算。同時，需要提醒大家的是，最終的樣本量還需要考慮10%左右的脫落率。

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---臨床試驗(yàn)系列---

臨床試驗(yàn)系列07：臨床試驗(yàn)基本考慮（三）樣本量估算的影響因素

臨床試驗(yàn)系列06:臨床試驗(yàn)設(shè)計的基本考慮（二）-研究對象的選擇

臨床試驗(yàn)系列05:臨床試驗(yàn)設(shè)計基本考慮(1)-研究目的

臨床試驗(yàn)系列04：統(tǒng)計學(xué)思維在臨床研究中的重要性

臨床試驗(yàn)系列03：新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)臨床研究項(xiàng)目分析

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