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本帖最后由 橙色雨絲 于 2016-7-13 16:27 編輯 美羅華，即利妥昔單抗，在非霍奇金B細胞淋巴瘤的治療上有著不可替代的地位。但是，美羅華的價格確實也超出了很多家庭的預算，特別是在很多將其尚未列入醫保目錄的省市。因此，很多人把希望寄托在有可能在不久的將來上市的國產仿制藥，希望價格能夠不坑爹，效果還能媲美進口藥。 這種美好的愿望能夠實現嗎？我想在這里提供一點相關的背景材料及分析，結論請大家自行做出。 （一）會有“國產美羅華”嗎？ 首先，做一下概念上的澄清。有些地方，包括我們的網站，把正在試驗中的國產抗CD20單抗稱作為“國產美羅華”，這顯然是不妥的，說的嚴重一點是對羅氏公司的侵權。從來就沒有“國產美羅華”這個東西，昨天沒有，今天沒有，明天也沒有，可以說在可預見的將來都不會有，除非瑞士的羅氏公司決定把美羅華的生產線搬到中國來，然而并沒有聽說羅氏有這個計劃。好吧，那么我們稱其為國產仿制美羅華行嗎？嚴格地說這個稱呼也是錯誤的，原因待我一一道來。 所有的藥，都可以歸到兩大類里：小分子藥和生物藥（也許中藥算是第三類？）。 小分子藥一般都是化學藥，分子量小，化學結構簡單，可以用化學方法合成，狀態穩定，不具備免疫原性。這類藥容易被仿制，比如說阿斯匹林，拜耳是最初的原研廠商，但是現在全世界生產阿斯匹林的藥廠估計有上千家，理論上說都是仿制拜耳的，這些藥被稱為generic drug，即“仿制藥”。 但是，對于生物藥的仿制，難度就大多了。生物藥，是由活的細胞通過特定的表達系統生產出來的東西，這個活的細胞可以是細菌，酵母菌，也可以是哺乳動物的細胞。培養條件、提純工藝、實際配方以及運輸和存儲條件都會對生物藥的品質產生影響。對于企圖仿制原研藥的藥廠來說，連人家用的什么細胞系都不一定知道，就算是知道，也不可能用完全相同的細胞系，除非偷一點人家的細胞過來，所以，仿制生物藥做的和原研藥完全一致，是不可能完成的任務。 鑒于這個原因，國際上對生物仿制藥有另外的稱呼，這里我舉幾個例子： WHO：similar biotherapeutic product （類似生物藥品） 歐盟和美國：biosimilar （生物類似藥） 印度：similar biologics（類似生物藥） 墨西哥：biocomparables（生物可比藥） 俄羅斯：non-originator biological（非原研生物藥） 加拿大：subsequent entry biologics（隨后進來的生物藥） 阿根廷：medicamento biológico similares（不知道是什么鬼） 其它：follow-on biologics（跟進的生物藥） 可見，雖然叫法五花八門，但是基本的共識是：生物仿制藥只能說是“類似”，“可比”，或者“跟進”，但絕不存在“相同”的可能性，也不能到處去說自己是誰誰誰的“仿制藥”。在國內，這個領域的監管原本是空白的，所以大家怎么亂說都行，但是去年CFDA推出了一個《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行版）》（以下簡稱“指導原則”），算是填補了這個空白，指導原則中對生物類似藥有如此定義：是指在質量、安全性和有效性方面與已獲準上市的參照藥具有相似性的治療性生物制品。目前國內正在臨床試驗的國產重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體，顯然屬于“生物類似藥”的范疇。所以，我在后面都用國產抗CD20單抗這個稱呼，至于它們是不是在各個方面可以做到與參照藥相似，正是目前的臨床試驗試圖回答的問題，后面再談。 （二）“仿制”美羅華難在哪里？ 當然，生物藥與生物藥也不一樣，有些分子量較小，結構相對簡單，比如我們常說的升白針，即粒細胞集落刺激因子（G-CSF），還有那些效果不明確但是有些醫生很喜歡開的胸腺肽一類的藥物，這些藥的分子量都小于50kD，結構上就是一個相對較短的多肽鏈，仿制難度不能說是很大。 但是對于美羅華這樣的單抗藥物那就不一樣了。單抗藥物從本質上說是一種蛋白質，是一個由20種氨基酸按照一定順序排列的聚合物，如果要成功的“仿制”單抗藥物的話，需要滿足三個基本要求：1）氨基酸序列表達的正確性；2）糖基化修飾形態的相似性；3）高級結構的一致性。 語言描述起來太不形象，我還是上圖吧。  這是美羅華分子大致的結構，做為第一代抗CD20單克隆抗體，它由兩個包含451個氨基酸的重鏈和兩個包含213個氨基酸的輕鏈構成，加起來一共有1328個氨基酸，分子量是144kD。重鏈和輕鏈之間是用二硫鍵和非共價鍵聯接在一起的。 那么，我們如果要做出一樣的東西，最起碼的要保證氨基酸序列一致。 比如說，美羅華重鏈的氨基酸排列順序是這樣的： QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSY NQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVS AASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQS SGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKAEPKSCDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQY NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRD ELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 如果你也做出這樣的序列就大功告成了嗎？非也！首先，這是不是完全正確的氨基酸序列都不敢肯定，據說有些原研藥廠為了保護自己，會故意公布錯誤的序列；其次，蛋白質的高級結構也要一樣，二硫鍵和非共價鍵的位置和聯結也要對頭；第三，翻譯后的修飾甚至比氨基酸序列還重要，因為只有經過修飾后，蛋白質才能具有特定的生物活性。 做一點科普，從DNA到蛋白質就好比建寫字樓，要經歷如下幾個步驟： DNA到RNA的轉錄（transcription）－建筑圖到施工圖 RNA到蛋白質的翻譯（translation）－施工圖到結構 翻譯后修飾（modification）－結構裝修 翻譯后修飾有很多種，對于抗體來說，糖基化修飾是最重要的一環，盡管糖鏈的質量僅占抗體分子量的2%，但是不同的糖基化對抗體親和力、體內代謝和免疫原性有重大影響。大家可能都聽說過羅氏公司的新藥GA101（Obinutuzumab），即所謂第三代抗CD20單克隆抗體，在國外已經上市，在國內還在做臨床試驗。之所以起GA101這個代號，原因就是它采用了GlycoMAb技術，即通過基因工程對抗體表面的糖鏈進行了改造，使得抗體的Fc親和力大大加強，據稱其ADCC作用是美羅華的10-100倍。當然，并不是說GA101比美羅華療效強10到100倍，因為ADCC只是此類藥物的作用機制之一，但是這個例子充分證明的糖基化修飾的重要。確保仿制的抗體與原研抗體之間糖基化修飾的相似性，是仿制生物藥過程中無法回避的問題。而實際上，原研藥生產廠也無法保證其每批次單抗成品藥物的糖基化形式完全一致。我見過一份分析報告，里面說不同批次和產地的美羅華在糖基化修飾形態上的差距最多達到了12%，那么，連原研藥生產廠都不能保證糖基化的均一性，仿制藥生產廠做出來會是什么樣？ 這一段說的太枯燥了，接著上圖。看見這一大串葡萄沒？實際上的抗體大概就是長得這個樣子，每一粒葡萄代表一個氨基酸，如果我要你復制出這樣一大串葡萄，不僅外觀要完全一樣，而且口感和甜度也不能有任何差別，但是我不告訴你用的是什么栽培技術，控制什么樣的溫度濕度，用的什么肥料更是嚴格保密，你能做到嗎？  （三）美羅華的“類似藥” 雖然仿制生物藥很難，但是總是有知難而上的。印度有一個仿制藥廠商叫做Dr Reddy’s Laboratories，這家公司在2007年就推出了美羅華的類似藥叫做Reditux，這大概是世界上除美羅華之外首個進入臨床的抗CD20單抗了。當時它的定價大約是美羅華的一半，因為生物藥研發成本高，工藝要求高，所以仿制的生物藥的定價一般也只能做到原研藥的50%到70%。不過，直到今天，Reditux是否與美羅華等效還存在疑問，因為印度的藥物監管機構批準其上市的依據僅僅是一項有17位病人參加的II期臨床試驗，而且是與CHOP一起治療彌漫大B。所以，國際上普遍不承認Reditux是美羅華的biosimilar（生物類似藥），而是把它叫做non-comparable biological（不可比生物藥），這TMD就比較尷尬了！ 也許有人沒有意識到問題出在哪里，所以我再來打個比方。我們都知道“濫竽充數”這個典故。齊宣王愛聽吹竽，而且喜歡聽300人一起吹，南郭先生為了混口飯吃，跑進樂師隊伍中裝模作樣的也吹竽。而后來的齊緡王喜歡聽樂師單個的吹，南郭先生怕露餡，就給嚇的跑路了。假如齊緡王不要求樂師們一個一個的吹竽，而是要求每五個人為一組一起吹，那么南郭先生還會跑路嗎？這就很難說了，因為五個人一起吹還是有蒙混過關的機會的。 Reditux試驗的問題就出在這里。如果將Reditux作為單藥使用，即single agent，那么就好比齊緡王聽樂師一個一個的吹竽，很難蒙混過關。而將Reditux聯合CHOP使用，就好比齊緡王改變了主意打算一次聽五個人一起吹竽，那么南郭先生又可以有想法了。CHOP對彌漫大B本來就是效果不錯的，如果樣本數再取得很少，這樣設計的試驗很容易就可以做出想要的陽性結果。但是，通過這樣的試驗我們無法回答它的療效與原研藥相比究竟是優還是劣的問題。 當然，國際市場上也不盡是印度這樣不按規矩出牌的。俄羅斯有一家叫做Biocad的公司，在2014年上市了一個叫做AcellBia的抗CD20單抗，據該公司自己介紹，這個藥的研發和臨床試驗嚴格遵循了EMA關于生物類似藥的指導條例，而且III期臨床試驗是單藥治療濾泡性淋巴瘤初治病人，而不是聯合CHOP治療彌漫大B。在安全性、質量控制和臨床療效上是否與美羅華可比我不知道，只是知道EMA尚未批準這個藥在歐盟注冊，但這并不妨礙俄羅斯政府將價值2.4億美元的一個政府采購大單交給了這家公司，這實際上等于是把美羅華擠出了俄羅斯市場。 另外，韓國、德國和美國也有幾家公司的生物類似藥分別處于不同的研發階段，但是它們都遇到了各種各樣的問題，有的已經處于停滯的階段，所以在近期內都不會對美羅華的市場地位產生任何影響。接下去，就要看我們中國這個仿（shan）制（zhai）藥大國的了！ （四）國產抗CD20單抗 我曾經在論壇上發過一個帖子，抱怨CFDA新藥評審過程太漫長，某國產抗CD20單抗（我們權且稱之為J藥）報上去好幾年了，為什么還沒有消息。去年7月22日，CFDA發布了一個《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》，決定對1622個已申報生產或進口的待審藥品注冊申請開展藥物臨床試驗數據核查，之后陸續的有大約80%的國產藥物撤回了申報，這被業內人士稱為7.22慘案。前一段時間出于好奇，我查了一下，發現J藥并不在撤回之列。會不會是快要批準上市了？好雞凍啊。于是我又到ClinicalTrials.gov上面去查J藥當初做的臨床試驗，結果一下子心里涼了半截。 首先，J藥用于申報上市的III期臨床試驗選擇的人群是彌漫大B，而不是濾泡；其次，這個試驗不是與美羅華的頭對頭試驗，而是J-CHOP對比CHOP。一般來說，新藥做臨床試驗，應該選擇“最敏感人群”，彌漫大B患者屬于對抗CD20單抗最敏感人群嗎？顯然不是，歐美以及韓國的類似試驗選擇的都是單藥治療低腫瘤負荷的濾泡，這樣能夠在最大程度上避免聯合用藥造成的偏差。退一步說，聯合用藥也不是不可以，但是這種情況下，按照慣例和通行的監管要求，對照組所用的方案應該選擇standard treatment，即在當時條件下標準的治療方案。那么，開展這項III期試驗的時候，美羅華已經上市好幾年了，彌漫大B的標準治療方案難道不應該是R-CHOP嗎？ 國內關于生物類似藥的指導原則去年才公布，那么我想J藥也許是按照新藥申報的，而不是生物類似藥，所以不符合指導原則中的一些要求也情有可原，可是即使是按照新藥申報，這個試驗方案也有些說不過去吧？也許前些年CFDA是很松，很多藥都稀里糊涂的就批準了，可是現在人家可是真的認真起來了，如果抓住你的小辮子開刀問斬，你能有什么話說？真是令人失望！ 好在我們還有另外幾家藥廠也在做抗CD20單抗，有的現在正在做III期臨床試驗。其中一個，我們權且稱之為H藥，比較令人期待，論壇上也有病友正在參加它的試驗。可是，了解了一些情況后，我不得不繼續吐槽。首先，和J藥一樣，它選擇的試驗人群也是彌漫大B。我想它的理由可能是濾泡在中國的發病率不像在歐美那么高，入組足夠人數所需要的時間太長，很多彌漫大B病人用不起美羅華，也算是一個unmet medical need（未滿足的醫療需求）吧，勉強說得過去。其次，它選擇的對照是R-CHOP，這個很好但也不必贊，因為“指導原則”上已經規定了，必須要與參照藥進行頭對頭的對比，否則不能夠按照生物類似藥來申報。第三，等效邊界設為12%，這個就有疑問了，需要重點的探討一下。 既然是參照某個已經上市的原研藥做出的生物類似藥，那么按照“指導原則”的規定，臨床上要做“等效試驗”。什么是等效試驗呢？新藥的臨床試驗有三種類型，分別是為了回答三個不同的問題，即： 1）優效性試驗（superiority study）-我是不是比你好？ 2）非劣性試驗（non-inferiority study）-我是不是不比你差？ 3）等效性試驗（equivalency study）-我是不是和你一樣好？ 第三個試驗是比較有趣的，那就是，臨床試驗的結果必須證明，我既不比你好但也不比你差。比如說參照藥對于某個適應癥的緩解率（假定緩解率是試驗的首要終點，即主要考察指標，定義為CR＋PR）是70%，那么類似藥對于同一個適應癥的緩解率即不能低于70%也不能高于70%。看上去有些嚴苛，高于70%不是更好嗎？不行，誰叫你打算按照生物類似藥申報呢，既然你自己說是分毫不差的copy人家的東西來的，如果效果好于人家的原研藥不是打你自己的臉嗎？ 但是，從統計學原理上講是不能要求試驗結果必須是70%的。即便是原研藥也不一定是70%，畢竟有偶然因素，70%只是一個通過薈萃研究得出的一個最接近真相的數字，我們有95％的信心緩解率會是這個情況。對于試驗藥當然也是如此，必須允許它在一定范圍內波動，這個波動要在一個合理的邊界內，這就是所謂的“等效邊界”。只要等效性試驗做出來的結果落在這個等效邊界之內，我們就可以認為試驗藥和參照藥“等效”。 因為樣本量越大，偶然因素的影響就越小，那么等效邊界就可以取得更小。所以，等效邊界的設定非常重要，設的太小，一方面試驗可能做出來的是陰性結果，也就是說失敗了，另一方面所對應的樣本量會太大，試驗的時間會拖的很長，成本也會大幅的增加，所以，藥廠都希望能夠在監管機構可以接受的前提下，取最大的邊界，最小的樣本量，這樣壓力會小得多，也可以省很多錢，畢竟新藥的研發費用有一大半都花臨床試驗上的，而III期臨床試驗占到其中的90%。 理論上說等效邊界的設定是由統計學家和臨床醫生共同商討決定的，不應該受其它因素的影響。但是實際情況恐怕不是如此。對于H藥來說，當把邊界設在12％的時候，試驗的樣本數300多一點，剛好滿足CFDA的最低要求，如果設在5%，那么樣本數就會上升到2000多，那可是不小的一筆錢呢，更不要說上市時間落后于競爭對手而失去先機。2000多算是很多嗎？倒也不一定，FDA批準的臨床試驗樣本數一般在350到4000之間，有些藥的III期試驗樣本數上萬。 針對H藥這個具體情況，等效邊界到底應該設在哪里我也不知道，我想這個問題足以讓專家們爭論三天三夜。我只想提醒病友們一點：如果等效邊界設在12%，那么就意味著當試驗藥與美羅華在臨床效果上有接近12%的差距的時候，這個試驗不能發現這個差距，而會認為試驗藥與美羅華是等效的。那么，就算是CFDA可以接受這個統計學結果，批準這個藥物上市，但是12%算不算是一個具有臨床意義的差距？臨床醫生會怎么說？病友們知情嗎？可以接受嗎？  見上圖。四個試驗分別作出兩個“不等效”和兩個“等效”的結果，注意第四個試驗95%CI的下限是10%，那么如果試驗藥與參照藥在緩解率上有10%的差距的話，也仍會被認作是“等效”的！ 記得有一位名人說過這樣的話：If you torture your data long enough, they will tell you whatever you want to hear（如果你折磨你的數據足夠長的時間，它們會告訴你任何你想聽到的）。到底是哪位名人說的我實在想不起來了，也許是我自己編的？Anyway，如果國內的藥廠把心思主要用在折磨數據上，那么最終受害的一定是我們廣大的病友。我真心的期盼我們國家的藥廠能夠主動的用高標準來要求自己，發揮“十年磨一劍”的精神，拿出經得起嚴格考驗的好藥，即使你賣和美羅華一樣的價錢，我也寧愿選擇國產，反之，如果你試驗馬虎，療效成疑，就算賣白菜價我也不會用，就醬！  |
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