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獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS），即艾滋病。1981年在美國首次被確認，3年后的1983年法國和美國的科學家證實艾滋病病毒（human immunodeficiency virus, HIV）是艾滋病的主要致病原因。HIV病毒可以通過不安全的性、血液以及母嬰等三大途徑傳播，除了切斷傳播途徑，降低艾滋病病毒的傳播以外，不論是預防性疫苗還是治療性疫苗，應用于臨床的可能性較小，抗病毒治療仍然是目前艾滋病患者的主要治療手段。 和歷史上更早的瘟疫相比，人類對艾滋病的整體應對措施有了長足的進步。不到3年的時間，病因HIV被找到，僅僅又過了兩年血液檢測就實現了商業化。1987年第一個抗HIV的藥物——抗逆轉錄酶藥物齊多夫定（zidovudine, AZT）就被批準用于治療AIDS，AZT還是1995年提出的三重療法即“雞尾酒療法”的基本藥物之一。自齊多夫定上市以來，抗艾滋病藥物已發展到幾十個品種，由于抗艾滋病毒藥物的發展，也帶動了其他抗病毒藥物的開發，挽救了許多患者的生命。 逆轉錄酶（reverse transcriptase, RT），又稱RNA指導的DNA聚合酶，是以RNA為模板合成DNA的酶。這種酶是1970年美國科學家特明（H.M.Temin）和巴爾的摩（D.Baltimore）分別于動物致癌RNA病毒中發現的，他們并因此獲得1975年度諾貝爾醫學或生理學獎。當RNA致癌病毒，如鳥類勞氏肉瘤病毒（Rous sarcoma virus）進入宿主細胞后，其逆轉錄酶先催化合成與病毒RNA互補的DNA單鏈，繼而復制出雙螺旋DNA，并經另一種病毒酶的作用整合到宿主的染色體DNA中，此整合的DNA可能潛伏（不表達）數代，遇到適合的條件時被激活，利用宿主的酶系統轉錄成相應的RNA，其中一部分作為病毒的遺傳物質，另一部分則作為mRNA翻譯成病毒特有的蛋白質。最后，RNA和蛋白質被組裝成新的病毒粒子。在一定的條件下，整合的DNA也可使細胞轉化成癌細胞。 HIV屬于RNA指導的逆轉錄病毒，又分為HIV-1型和HIV-2型。世界上大部分地區的艾滋病患者是被HIV-1病毒所感染，現有藥物主要是抑制HIV-1型病毒的復制。 在HIV-1的復制循環中，逆轉錄酶在完成RNA指導的DNA合成、RNA水解反應和DNA指導的DNA合成過程中起著十分重要的作用。因此，HIV-1逆轉錄酶是抗HIV/AIDS藥物設計的一個重要生物靶點。目前市場上出現的以HIV-1逆轉錄酶為靶點的藥物按作用機制和化學結構可分為核苷類逆轉錄酶抑制劑（Nucleoside reverse-transcriptase inhibitors, NRTIs）和非核苷類逆轉錄酶抑制劑（Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors）。 核苷類逆轉錄酶抑制劑是最先問世、開發品種較多的一類藥物，臨床證實對HIV復制具有很強的抑制作用。核苷類逆轉錄酶抑制劑是合成HIV的DNA逆轉錄酶底物脫氧核苷酸的類似物，AZT為脫氧胸苷的類似物，在體內轉化成活性的三磷酸核苷衍生物，與天然的三磷酸脫氧核苷競爭性與HIV逆轉錄酶結合，抑制酶的作用，阻礙前病毒的合成。此類藥物首先進入被感染的細胞，然后磷酸化形成具有活性的雙脫氧核苷三磷酸化合物，競爭性抑制艾滋病病毒逆轉錄酶，由于在結構上3’缺乏羥基，當它們結合到前病毒DNA鏈的3’末端時，不能再進行5’一3’磷酸二酯鍵的結合，終止了病毒DNA鏈的延長。通過上述作用機制，抑制HIV復制，它與HIV-1 RT親和力遠比與細胞內正常DNA聚合酶親和力強，因此產生治療作用。 齊多夫定最初是1964年由密歇根癌癥研究所（Michigan Cancer Foundation）的化學家杰羅姆·霍洛維茨（Jerome Horowitz）合成的分子，原本是作為抗腫瘤藥物研發的，但發現對小鼠腫瘤無效后被放棄。霍洛維茨僅僅將他這一后來被證明挽救無數人的發現作為簡訊刊登在《有機化學雜志》上。 包含有疊氮基團和脫氧核糖核苷兩種“身份”，這種抗腫瘤的雙重保障在霍洛維茨一開始的設計思路里就體現得非常明顯。但是化合物的抗腫瘤效果非常弱，霍洛維茨不得不放棄了這個結構。后來在1974年，馬克思·普朗克實驗醫學研究所的奧斯特塔格（Ostertag）推斷齊多夫定可以插入到增長的DNA中，從而對病毒產生抑制作用。后來寶威公司（Burrughs Wellcome，現在是葛蘭素史克公司的成員）買下齊多夫定并拓展了利用它治療皰疹病毒的可能性，但是并未將它市場化。 1984年，在卡羅宣布他發現了逆轉錄酶病毒不久，時任美國國家癌癥研究所所長Samuel Broder及其同事滿屋裕明（Hiroaki Mitsuya）、Robert Yarchoan組成了一個團隊來篩選抗病毒的試劑，滿屋裕明負責在體外建立抗HIV的篩選模型，約有50多家制藥公司提供了樣品，齊多夫定當時也在內。1987年3月20日，FDA批準齊多夫定用于治療艾滋病，商品名為立妥威（Retrovir）。1990年齊多夫定又被批準用于預防性治療。開始時齊多夫定使用劑量遠比現在高，達到每四小時給藥一次，每次400 mg。現在使用齊多夫定時一般與其他藥物聯用，劑量為每天兩次，每次300 mg。 齊多夫定是一種胸腺嘧啶的疊氮類似物，當胸腺嘧啶的脫氧核糖環上的3-羥基轉化為疊氮基團后就形成了齊多夫定。在人體內被磷酸化之后，齊多夫定通過抑制HIV的逆轉錄酶而阻止HIV病毒的復制。逆轉錄酶把齊多夫定嵌入到DNA鏈里取代胸腺嘧啶。因為齊多夫定的分子脫氧核糖環3位上是疊氮基，而不是胸腺嘧啶上的對應的羥基，它不能和下一個核酸形成磷酸鍵，于是終止了在宿主DNA上復制病毒的RNA基因，從而達到阻止病毒復制的目的。齊多夫定在活化的細胞內的抗HIV活性顯著強于靜止細胞，對人體細胞DNA聚合酶作用很小，因而不抑制人體細胞的增殖。 齊多夫定的成功上市也激發了很多制藥公司的興趣，很多其他的逆轉錄酶抑制劑緊跟著上市。由于齊多夫定的化學結構非常的簡潔，作用也很特殊，進入20世紀90年代后，一大類能夠抑制HIV病毒攻擊宿主的蛋白酶的藥物，如：沙喹那韋(saquinavir)，Fosamprenavir(Lexiva,GW433908)，Atazanavir(ATV)也相繼上市。這些藥物的出現為人類對抗艾滋病增添了新的武器。 1995年美籍華裔科學家何大一博士發現，將逆轉錄酶和蛋白酶抑制劑這兩類抗艾滋病中的2~4種組合在一起使用，比只用齊多夫定治療有好得多的療效。因為它的類似雞尾酒的配置過程，所以又稱為“雞尾酒療法”。由于使用了多種藥物，雞尾酒療法可以較大限度地抑制病毒的復制，并且能夠修復部分被破壞的人體免疫系統，進而減少患者的痛苦，提高其生存質量。自從 1995年這一療法被應用于臨床后，已使大量艾滋病患者受益。是至今臨床上最能有效控制艾滋病病毒、減慢其發病速度的治療方法。這類療法還被發現對減少HIV病毒的母嬰傳播非常有效，數據顯示，單用AZT治療可降低母嬰傳播幾率達66%，用AZT+3TC（拉米夫定）雙聯療法，可使HIV-1的母嬰傳播率降到1.6%。因其發明，1996年何大一被美國《時代》周刊評選為當年的年度風云人物。 這種以齊多夫定為基礎的“雞尾酒”療法得以使艾滋病從死刑宣判變成了一種慢性病。因其療效確切，直到今天，AZT仍然是很多常用的雞尾酒療法的基礎藥物。現在齊多夫定實際上成了一個標準藥物，任何同類新品的開發是否被學術界和臨床認可都以它為參照。 1987年，加拿大魁北克生化制藥公司啟動了一項旨在研發抗HIV感染藥物的項目，首先篩選了兩種能夠抑制病毒逆轉錄酶的雙脫氧核苷類似藥，并于當年4月被批準用于AIDS治療。1989年 Bernard Belleau從一系列化合物中發現了拉米夫定（2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine, 3TC），它是一種很強的逆轉錄酶抑制劑，因而成為抗HIV的另一個可選擇的藥物。自1995年美國FDA批準上市后，作為雞尾酒療法的藥物之一，在AIDS治療方面發揮了很重要的作用。在進行拉米夫定單藥的臨床試驗時研究人員發現有一位病人的治療效果更好，后來人們發現這位病人同時也在偷偷地吃齊多夫定，這樣二者的聯合應用才被人們所認識，現在市場上有這種兩種夫定的固定復方制劑（fixed-dose combination）。1997年，GlaxoSmithKline公司推出了第一個含兩種核苷類逆轉錄酶抑制劑，即拉米夫定（lamivudine）和齊多夫定的固定劑量復合制劑Combivir片劑，它因以每日2次、每次口服1片的簡便劑量方案用藥，隨即迅速成為高度活性抗逆轉錄病毒治療的基礎。 拉米夫定不愧為后來者，在當時Bernard Belleau參照了齊多夫定的結構，保留了可磷酸化的羥基，而將制備極為危險的疊氮化物取代為硫，同樣起到了骨架的穩定作用，形成了五元雜環化合物。更有趣的是拉米夫定是早在20世紀70年代就被Bernard Belleau考慮的一個結構，它是抗病毒藥物扎西他濱的硫代類似物，而扎西他濱是齊多夫定合成幾年后的產物。拉米夫定的左旋與右旋體均有抗HIV的作用。從藥代動力學角度來看，該化合物的成藥性更好，可以一天服用一次。它的一些其他特性還直接導致了它主要的應用發生了變化——治療乙肝病毒肝炎。 自1965年Blumberge發現澳大利亞抗原以及隨后的一系列研究證實HBV是“血清型肝炎”的致病因子以來，各國學者一直在尋找有效的抗HBV的化學藥物。歷史上曾經被嘗試過的有阿糖腺苷、膦甲酸鈉、泛昔洛韋、庚昔洛韋等等，但是無一令人滿意。后來的研究證實，拉米夫定還可以抑制HBV多聚酶（對人細胞多聚酶也有輕度抑制作用），而且抑制HBV復制的有效藥物濃度遠遠低于抑制HIV之所需，因此轉而成為抗HBV研究的重點藥物。1998年美國FDA批準將拉米夫定治療慢性乙型肝炎納入新的適應證，很快在1999年就占據了中國醫療市場，成為繼干擾素之后的第一個全新的抗乙肝病毒藥物。 繼拉米夫定之后，國外多個公司致力于研究高效、副作用小，尤其是避免或減少耐藥發生率的核苷類抗乙肝病毒藥物。同樣由葛蘭素史克公司生產的阿德福韋（賀維力）于2002年得到美國FDA批準用于治療慢性乙肝，2005年下半年在中國上市。該藥除了與拉米夫定一樣有依從性好、抗病毒效果確切等特點外，它的另一個特點是對拉米夫定耐藥的患者有效，故可以作為既往使用拉米夫定后發生臨床耐藥的替代藥物，也可以用于初治患者。但是該藥抑制病毒復制的作用比拉米夫定弱，用藥后發生病毒學應答的速度慢，另外，長期使用可能有潛在的腎毒性。 拉米夫定的主要特點是抑制HBV復制的能力強、完全應答率比較高、為口服藥物，患者的依從性好、副作用較少和較輕等。但是該藥被認為可以誘發HBV YMDD變異，產生臨床耐藥，以及停藥后有可能加重病情，迄今無法確定療程等缺陷，更重要的是，比拉米夫定更具優越性的新的核苷類似物已經上市，使得該藥的臨床應用受到一定影響。盡管如此，拉米夫定在慢性乙型肝炎抗病毒治療史上的確留下了輝煌的一頁，它未來何去何從還有待觀察。 雖然夫定類藥物僅僅像是曇花一現般地出現在歷史上，但是它們所代表的人們迅速尋找解決辦法的速度、人們永不停息的進取、以及科學家們在此期間表現出的才智和耐心卻是不應忘記的。 這是一個最糟的年代，艾滋病這個當代的瘟疫盡管已經被發現30年，現在還未能看到有效的治療手段，百萬計的患者還在黑暗中掙扎。這是一個最好的年代，化學療法、基因治療取得了一個又一個的突破，人類社會漸漸拋棄了偏見、反應遲鈍等陳規陋習，正在變得更加理性、更加樂觀。
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