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導(dǎo)讀：對(duì)于糖尿病腎病的治療，除了我們已經(jīng)熟知的RAAS抑制劑、SGLT-2i和GLP-RA，未來可能還會(huì)有哪些藥物走進(jìn)臨床呢？ 糖尿病腎病——腎衰竭的重要病因 在世界多國，糖尿病腎病（DKD）是糖尿病患者進(jìn)展為終末期腎臟病（ESKD）的主要病因，美國約為47%，馬來西亞、新加坡等國占比60%以上。 糖尿病人群中會(huì)有很相當(dāng)一部分發(fā)展為DKD，有研究對(duì)1型糖尿病（T1DM）患者進(jìn)行了平均24年的隨訪，發(fā)現(xiàn)接受強(qiáng)化治療的患者中有23%會(huì)發(fā)生蛋白尿，接受常規(guī)治療的患者中有36%會(huì)發(fā)生蛋白尿；英國前瞻性糖尿病研究中，科研人員對(duì)T2DM（T2DM）患者進(jìn)行了平均15年的隨訪，發(fā)現(xiàn)38%出現(xiàn)蛋白尿，28%出現(xiàn)腎功能損害。在一些區(qū)域性的研究中，糖尿病人群慢性腎臟病（CKD）的患病率在30%-80%。 由于DKD在臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)和進(jìn)展速度等方面存在明顯的異質(zhì)性，因此難以制定精準(zhǔn)而又有效的治療策略。醫(yī)療界先前認(rèn)為蛋白尿會(huì)先于腎功能下降，但最近的流行病學(xué)研究顯示，有些患者在未出現(xiàn)蛋白尿的情況下即可表現(xiàn)出腎功能不全。而其他并發(fā)癥，如高血壓、肥胖和痛風(fēng)也會(huì)影響DKD的臨床進(jìn)程。 DKD的病理生理復(fù)雜且受到多因素影響，如代謝和血流動(dòng)力學(xué)因素等，這些因素會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的激活、氧化應(yīng)激、缺氧、自噬失調(diào)和表觀遺傳學(xué)改變，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟炎癥和纖維化。近年來，兩類新型抗糖尿病藥物——鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2（SGLT2）抑制劑和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑因經(jīng)證實(shí)具有額外的腎保護(hù)作用受到廣泛關(guān)注。除了這兩類藥物，未來會(huì)有哪些藥物可能走進(jìn)臨床呢？ DKD的治療策略——現(xiàn)在與未來 圖1 DKD治療現(xiàn)狀和部分新型靶點(diǎn) 1.RAAS抑制劑 RAAS抑制劑保護(hù)腎臟的主要機(jī)制是降低腎小球壓力和腎小球超濾，還可改善血管緊張素II誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化。 在過去的幾十年里，“控糖+控血壓（RAAS抑制劑如ACEi、ARB）”一直是臨床治療DKD的主要方法。RAAS抑制劑的有益作用在臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)，如Collaborative （卡托普利）, RENAAL（洛沙坦）和IDNT（伊貝沙坦）等研究結(jié)果示對(duì)RAAS的阻斷降低了患者血清肌酐加倍風(fēng)險(xiǎn)以及死亡/ESKD的綜合結(jié)果。IRMA-2研究表明，經(jīng)厄貝沙坦治療可顯著降低進(jìn)展為臨床蛋白尿的速率。并且，腎臟預(yù)后的改善超出了降壓的作用，這點(diǎn)特別值得關(guān)注。 然而，ACEi或ARB的使用不能完全阻止疾病向ESKD的發(fā)展。有幾項(xiàng)研究探討了對(duì)RAAS更廣泛抑制（ACEi與ARB聯(lián)合）的潛在益處。與預(yù)期相反，雙重RAAS阻斷不能提供長(zhǎng)期益處，反而會(huì)增加不良事件風(fēng)險(xiǎn)，如高鉀血癥和急性腎損傷。 2.第三代非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑 近年來，另一種利用非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）強(qiáng)化RAAS阻斷的方法引起了廣泛關(guān)注。這些第三代MRA（包括apararenone、esaxerenone和finerenone）與類固醇MRA（如螺內(nèi)酯和依普利酮）相比，具有更好的選擇性和更高的抑制鹽皮質(zhì)激素受體效力。不過，這些藥物可能與較低風(fēng)險(xiǎn)的高鉀血癥有關(guān)。 在一項(xiàng)2期臨床研究中，與安慰劑相比，在標(biāo)準(zhǔn)ACEi或ARB治療中添加esaxerenone可顯著降低UACR，盡管eGFR呈劑量依賴性下降，但在12周的治療期間，eGFR恢復(fù)到基線水平。 finerenone也被證明能以劑量依賴的方式減少蛋白尿。一項(xiàng)大型3期臨床試驗(yàn)顯示，其可降低腎功能衰竭、eGFR持續(xù)下降或腎源性死亡的綜合風(fēng)險(xiǎn)。與安慰劑組相比，finerenone組的高鉀血癥發(fā)生率更高，但低于先前雙RAAS阻斷試驗(yàn)（FIDELIO-DKD）中觀察到的高鉀血癥發(fā)生率。 3.SGLT2抑制劑 近年來，數(shù)種新型抗糖尿病藥物相繼問世，除外降糖，SGLT-2i和GLP-1RA還兼具腎臟保護(hù)作用。 EMPA‐REG OUTCOME研究表明，接受恩格列凈治療的T2DM患者，心血管疾病的發(fā)病率和死亡率顯著降低，且該藥也降低了腎病發(fā)生/惡化的風(fēng)險(xiǎn)。卡格列凈（CANVAS）和達(dá)格列凈（DECLARE-TIMI 58）相關(guān)研究也報(bào)道了類似的心血管和腎臟保護(hù)作用。CREDENCE研究主要評(píng)估了卡格列凈的腎臟結(jié)局，由于觀察到腎臟復(fù)合終點(diǎn)的壓倒性療效，該研究提前終止。 值得注意的是，SGLT-2i的有益作用并不僅限于DKD。 最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（DAPA-CKD）顯示，無論是否合并T2DM，達(dá)格列凈均可顯著降低CKD患者腎功能惡化/死亡風(fēng)險(xiǎn)。正在進(jìn)行的EMPA-KIDNEY研究也在評(píng)估恩格列凈對(duì)CKD患者（有/無糖尿病）腎臟疾病進(jìn)展和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響。 4.GLP-1受體激動(dòng)劑 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑是另一類有可能預(yù)防糖尿病腎病的抗糖尿病藥物。GLP-1是一種腸促胰島素激素，在食物攝入時(shí)能夠刺激胰島素分泌，其類似物被用于T2DM的治療。 在LEADER和SUSTAIN-6兩項(xiàng)試驗(yàn)中，接受利拉魯肽和索馬魯肽治療與較低的主要心血管事件或死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并觀察到次要腎臟終點(diǎn)的顯著下降（主要由新發(fā)持續(xù)性大量白蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)降低所驅(qū)動(dòng)），但在血清肌酐翻倍或ESKD風(fēng)險(xiǎn)降低方面未觀察到明顯獲益。 其他GLP-1RA也表現(xiàn)出類似的降低大量蛋白尿發(fā)生/發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)eGFR的影響不大。值得注意的是，最近一項(xiàng)針對(duì)合并中重度CKD的T2DM患者的臨床試驗(yàn)表明，與甘精胰島素相比，接受度拉糖肽治療52周后，eGFR的下降幅度要小得多，目前進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，正在對(duì)其在eGFR下降、ESKD進(jìn)展以及腎臟/心血管疾病死亡方面的長(zhǎng)期影響進(jìn)行評(píng)估。 5.Bardoxolone methyl 氧化應(yīng)激在DKD的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，近年來，科研人員對(duì)新型抗氧化、炎癥調(diào)節(jié)藥物Bardoxolone methyl于DKD的治療效果進(jìn)行了評(píng)估。其主要作用機(jī)制為激活Nrf2——一個(gè)普遍存在的轉(zhuǎn)錄因子，參與許多保護(hù)性基因的上游調(diào)節(jié)，有持續(xù)的抗炎作用，抑制NF-kB減少氧化應(yīng)激的作用。 在一項(xiàng)納入20例T2DM合并CKD3-4期患者的2期臨床試驗(yàn)中，Bardoxolone methyl表現(xiàn)出提升eGFR水平的獲益。不過，隨后進(jìn)行的3期BEACON試驗(yàn)（入組T2DM合并CKD4期患者），因Bardoxolone methyl組患者心血管事件發(fā)生率較高而提前終止。 然而，二次分析顯示，Bardoxolone methyl組發(fā)生心血管事件與基線B型利鈉肽（BNP）和心力衰竭住院這兩個(gè)危險(xiǎn)因素有關(guān)；除去危險(xiǎn)因素，Bardoxolone methyl組和安慰劑組心血管事件風(fēng)險(xiǎn)相似。 這一發(fā)現(xiàn)證明了對(duì)該藥進(jìn)行謹(jǐn)慎的重新評(píng)估是正確的，并在日本再次進(jìn)行了2期臨床試驗(yàn)，本次研究同樣入組了T2DM合并3-4期CKD的患者，但排除了基線BNP高于200pg/m或有心血管病史的患者。結(jié)果顯示，經(jīng)Bardoxolone methyl治療16周后，GFR明顯升高（以菊粉清除率測(cè)定），且未引起嚴(yán)重不良事件。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)3期研究，以評(píng)估Bardoxolone methy的長(zhǎng)期安全性和有效性。 4.ET-1受體A拮抗劑（ET-1 receptor A antagonists） ET‐1是一種主要由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的有效血管收縮肽，通過兩種受體——ET-A和ET-B發(fā)揮作用，糖尿病患者中ET-1的循環(huán)水平升高，可能與DKD的病理生理有關(guān)。 在一項(xiàng)臨床前研究中，ET-A受體拮抗劑被證明可于糖尿病大鼠中減少蛋白尿和改善腎小球硬化癥。一項(xiàng)短期的概念驗(yàn)證臨床研究也顯示，在標(biāo)準(zhǔn)RAAS阻斷劑中加入avosentan可降低DKD患者的蛋白尿。然而，在隨后的一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)（ASCEND）中，因受試者出現(xiàn)液體超負(fù)荷導(dǎo)致心血管事件增加而提前終止。 盡管avosentan被認(rèn)為是一種主要抑制ET-A受體的拮抗劑，但高濃度也可能阻斷ET-B受體，這可能解釋了ASCEND研究中觀察到的體液潴留現(xiàn)象。同時(shí)也預(yù)示，低劑量的高選擇性ET-A受體拮抗劑在提供獲益同時(shí)可能不會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，于是科研人員選擇了atrasentan進(jìn)行繼續(xù)探索。 新的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入211例T2DM合并DKD患者（已接受最大劑量的RAAS抑制劑）。正如預(yù)期的那樣，接受12周的atrasentan治療可使UACR降低約35%，且不會(huì)增加心血管事件。不過，盡管未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍有很多患者由于液體潴留相關(guān)事件中止了研究。 隨后進(jìn)行的atrasentan（SONAR）3期臨床試驗(yàn)入組了精心挑選的患者群體（目的是將心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)降至最低）。所有受試者在前4周服用atrasentan，UACR下降至少30%且無明顯液體潴留的受試者接受隨機(jī)分組。在為期2.2年的隨訪中，atrasentan降低了主要腎臟終點(diǎn)（包括血清肌酐加倍和ESKD事件）的發(fā)生率。不過，atrasentan組受試者因心衰住院的比例更大。 未來，還需要進(jìn)一步評(píng)估ET-1受體拮抗劑是否可以作為DKD的治療策略。 5.凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ASK）-1抑制劑 在DKD中，持續(xù)的氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致ASK-1激活，隨后通過激活下游信號(hào)通路誘導(dǎo)凋亡、炎癥和纖維化。DKD動(dòng)物模型的研究證實(shí)，ASK1抑制劑的使用與降低UACR降低、減緩GFR降低速度和腎小球損傷的改善有關(guān)，這表明ASK-1抑制于DKD的治療潛力。 最近公布的有關(guān)選擇性ASK1抑制劑——selonsertib的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在治療的前4周，eGFR呈現(xiàn)出乎意料的下降，但在接下來的44周，與安慰劑組相比，selonsertib治療組eGFR的下降幅度更小。 目前進(jìn)行的2b期研究，旨在評(píng)估selonsertib是否帶來延緩腎功能下降的長(zhǎng)期獲益。 6.抗炎制劑 由于炎癥是介導(dǎo)DKD進(jìn)程的關(guān)鍵因素之一，抗炎干預(yù)措施也可以作為一種新穎的治療策略。己酮可可堿是一種具有抗炎特性的甲基黃嘌呤衍生物和非特異性磷酸二酯酶抑制劑。經(jīng)多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，基于其抗蛋白尿作用，它在DKD中具有治療潛力。 2015年，有報(bào)道稱，在3-4期CKD的T2DM患者中，2年的己酮可可堿治療加上標(biāo)準(zhǔn)RAAS阻滯劑可降低蛋白尿并減緩eGFR的下降。目前正在進(jìn)行更大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，以闡明己酮可可堿是否能延長(zhǎng)ESKD的發(fā)病時(shí)間，減少與腎臟原因相關(guān)的死亡。 7.足細(xì)胞組蛋白修飾 組蛋白是控制基因表達(dá)，影響細(xì)胞分化的重要因子，在腎小球組織形成中也發(fā)揮重要作用。2018年發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，組蛋白修飾可能會(huì)影響腎小球疾病易感性。研究者稱，組蛋白3賴氨酸27三甲基化（H3K27me3）可抑制Notch基因，減輕腎小球損傷。 而DKD患者腎組織中H3K27me3水平比健康人群腎臟組織低。使用新型藥物GSK-J4（抑制H3K27me3去甲基化酶）增加H3K27me3水平可減輕T2DM小鼠白蛋白尿和DKD病變。因此，表觀遺傳修飾是治療DKD的潛在治療方法，但在人體中是否安全和有效仍有待商榷。 參考資料： [1]Mai Sugahara,Wai Lun Will Pak,Tetsuhiro Tanaka,et al.Update on diagnosis, pathophysiology, and management of diabetic kidney disease[J].NEPHROLOGY.2021.https:///10.1111/nep.13860 [2]Pergola PE,Raskin P,Toto RD,et al.Bardoxolone methyl and kidney function in CKD with type 2 diabetes.N Engl J Med，2011，365（4）：327-336. [3]A promising outlook for diabetic kidney disease.Nat Rev Nephrol 2019 Feb;15（2）:68-70 |
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