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阿爾茨海默病人群龐大，人類卻招數不多。乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑能改善患者的認知能力，卻疑似與肺炎風險增加相關。2021年8月，美國學者發表在《J Alzheimers Dis》上的一項研究，利用FDA不良事件報告系統（FAERS）的數據，考察了卡巴拉汀與肺炎的相關性。 阿爾茨海默病是一種退行性神經疾病，表現為認知障礙、記憶衰退、突觸功能障礙和社交能力下降的緩慢惡化。該病的臨床表現多樣，最初的癥狀是神經元缺失和海馬體積縮小引起的短期和長期記憶的進行性喪失。 大多數阿爾茨海默病患者在65歲以后確診，隨著年齡增長，發病率也在不斷增加，因此，隨著人口老齡化的來臨，阿爾茨海默病成為全球日益嚴重的醫療問題。加之缺乏有效治療方法，阿爾茨海默病被列為美國65歲及以上人群的第五大死亡原因。 盡管尚無藥物可有效逆轉阿爾茨海默病的認知障礙，但目前有兩類藥物可幫助避免和延緩認知功能進一步下降。 第一類藥物為N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）拮抗劑美金剛，是一種可選擇性插入到NMDA谷氨酸通道，抑制NMDA受體活性的非競爭性拮抗分子。雖然突觸可塑性和突觸形成需要NMDAR功能達到中度水平，但過度刺激NMDAR會導致興奮毒性和神經元損傷。因此，美金剛是通過調節NMDA受體活性和減少興奮毒性，延緩阿爾茨海默病進展。 第二類藥物是一系列AChE抑制劑。可單藥用于輕度或中度阿爾茨海默病患者，也可作為聯合治療的一部分，包括加蘭他敏、多奈哌齊和卡巴拉汀。 膽堿能神經元在記憶和突觸傳遞中起著重要作用，接受化學信使乙酰膽堿的刺激，乙酰膽堿主要在基底前腦區合成。乙酰膽堿由乙酰輔酶A和膽堿轉化產生，并受膽堿乙酰轉移酶的酶活性調節。生成的膽堿隨后通過乙酰膽堿轉運體運輸到突觸囊泡。隨后鈣介導的突觸小泡去極化，觸發乙酰膽堿釋放到突觸間隙，此時乙酰膽堿可以通過與毒蕈堿和煙堿受體結合來支配神經元活動。 這些膽堿能神經元的刺激，隨后因乙酰膽堿酯酶介導的神經遞質水解而減弱，從而導致膽堿和醋酸鹽的釋放，這些物質可在突觸前細胞中循環，形成新的乙酰膽堿分子。在AD的早期，由于膽堿能系統經常被破壞，乙酰膽堿酯酶抑制劑意在恢復膽堿能對神經元活動的適當刺激，并改善認知能力。 卡巴拉汀和其他AChE抑制劑的常見副作用包括嘔吐、嚴重不適、困惑、失眠、攻擊性增加、吞咽困難和吸入性肺炎。癡呆老人尤需關注的是吸入性肺炎，由食物、唾液、嘔吐物或胃酸進入肺部氣道引起肺部炎癥。肺炎通常是阿爾茨海默病患者發病和死亡的重要原因。 多項研究已經證實，膽堿酯酶抑制劑的使用與肺部疾病存在相關性。但是，目前還沒有系統分析來評估單獨服用每種AD藥物患者肺炎風險的差異，以及確定使用卡巴拉汀貼片AD患者的肺炎風險是否不同于口服膠囊。 發表在《J Alzheimers Dis》的該研究，利用FDA不良事件報告系統（FAERS）的數據，對肺炎發病率進行了比較。 采用比例失衡分析，考察卡巴拉汀與肺炎風險的相關性。也評估了報告病例的年齡、性別、劑量、給藥途徑、時間和地理分布。 除加蘭他敏以外，與許多其他藥物相比，使用卡巴拉汀的患者更可能報告肺炎不良事件。 男性報告肺炎不良事件的可能性比女性高46%，而65歲以上患者診斷肺炎的可能性增加3～5倍。 因此，在處方卡巴拉汀的患者中，吸入性肺炎頻率升高，可能是由于延髓選擇性誘導膽堿能危象，導致胃腸道不適、吞咽障礙、唾液分泌增加和呼吸困難。在處方卡巴拉汀的患者中觀察到感染性肺炎頻率升高，也可能與延髓神經元過度刺激和局部炎癥反應下游抑制相關。 多項研究表明，AChE抑制劑與阿爾茨海默病患者肺炎發病率升高存在相關性，但背后的機制仍不清楚。 觀察到性別差異，男性報告肺炎不良事件的可能性高出46%，這可能是由于男性和女性吞咽的機制有差異所致。與女性相比，男性吞咽量更大、吞咽速度更快和吞咽間隔更長。因此，男性比女性更容易將食物顆粒、唾液或嘔吐物進入氣管，最終進入肺部，從而形成有利于肺炎發生的環境。 關于年齡差異，65歲以上老年人不僅更有可能患阿爾茨海默病，還更可能發展到神經功能衰退的后期階段。阿爾茨海默病后期的特點為吞咽機制受損、呼吸困難、食欲減退以及對肺炎等感染的易感性增加。 需要進一步的生物學研究來確定卡巴拉汀導致肺炎風險升高的機制。未來的研究將通過評估處方4種獲批阿爾茨海默病治療藥物不同組合方案的肺炎風險，考察藥物-藥物相互作用在肺炎風險中的作用。 （選題審校：閆盈盈 編輯：丁好奇） （本文由北京大學第三醫院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環球醫學資訊編輯完成。） 參考資料： J Alzheimers Dis. 2021 Aug 13. doi: 10.3233/JAD-210662. The Association Between Use of Rivastigmine and Pneumonia: Systematic Analysis of FDA Adverse Event Reporting System https://pubmed.ncbi.nlm./34397417/ |
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