【原】EMBO J：組織代謝微環(huán)境是如何調(diào)控成體干細胞的？

干細胞者說 2021-11-25

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微環(huán)境的改變或許是成體干細胞衰老的主要原因。本項研究是第一次提出和證明“組織代謝微環(huán)境”對成體干細胞的調(diào)控功能，也是首次發(fā)現(xiàn)了經(jīng)典譜系轉(zhuǎn)錄因子MyoD在成熟肌纖維中受代謝調(diào)控的新功能。

撰文：步步先生

來源：干細胞者說

隨著年齡的增長，機體的組織再生能力逐步下降，而組織再生能力下降的原因主要是成體干細胞數(shù)量和功能的下降。骨骼肌干細胞在骨骼肌發(fā)育，再生和衰老中發(fā)揮十分重要的功能。

2019年11月18日，中國醫(yī)學科學院基礎(chǔ)醫(yī)學研究所、廣州再生醫(yī)學與健康廣東省實驗室馬普中心朱大海教授實驗室團隊和中國醫(yī)學科學院基礎(chǔ)醫(yī)學研究所張勇教授研究團隊在EMBO J.上發(fā)表了題為“Muscle‐secreted granulocyte colony‐stimulating factor functions as metabolic niche factor ameliorating loss of muscle stem cells in aged mice”的文章，揭示了G-CSF可以調(diào)控衰老進程中骨骼肌干細胞的微環(huán)境，推測通過長期鍛煉干預肌纖維代謝，可增強骨骼肌干細胞功能。

這是第一次提出和證明metabolic niche of tissue metabolism 即“組織代謝微環(huán)境”對成體干細胞的調(diào)控功能。

這是首次發(fā)現(xiàn)了經(jīng)典譜系轉(zhuǎn)錄因子MyoD在成熟肌纖維中受代謝調(diào)控的新功能。

骨骼肌干細胞及其亞群

肌衛(wèi)星細胞（Satellite cells，SCs）被認為是一種骨骼肌干細胞，1961年由Mauro發(fā)現(xiàn)的。這群細胞位于肌肉膜和基底層之間，高表達Pax7。肌衛(wèi)星細胞對于人體出生后的肌肉生長至關(guān)重要，但是在個體成熟后便進入靜息狀態(tài)，只有在出現(xiàn)肌肉損傷的時候才會被再次激活，繼而分化為肌原細胞修復肌肉纖維，同時自我更新，生成新的肌衛(wèi)星細胞。

Pax7肌衛(wèi)星細胞具有異質(zhì)性，不同亞群在再生過程中的增殖分化中具有不同的特點。在骨骼肌中，Pax7肌衛(wèi)星細胞與兩種主要的肌纖維直接相連，分別是慢收縮的氧化纖維和快收縮的糖酵解纖維。有趣的是，肌衛(wèi)星細胞數(shù)量/功能與纖維代謝之間存在聯(lián)系，慢收縮氧化纖維上的肌衛(wèi)星細胞比快收縮糖酵解纖維上的細胞多。

在這里，再重點提一個名詞“微環(huán)境（Niche）”。微環(huán)境對成體干細胞的行為非常重要，如首次報道的果蠅卵巢生殖干細胞微環(huán)境和哺乳動物造血干細胞微環(huán)境。然而，我們對調(diào)節(jié)成體干細胞所需要的微環(huán)境成分知之甚少，如本次研究中組織代謝微環(huán)境因子G-CSF對骨骼肌干細胞異質(zhì)性的調(diào)控。

衰老微環(huán)境導致骨骼肌干細胞變少

這項研究是在年輕小鼠和年老小鼠身上進行的。首先，研究者運用單細胞測序法證實了骨骼肌干細胞中兩個不同亞群的存在：Pax7-Hi細胞和Pax7-Lo細胞。這兩種亞群細胞中，Pax7-Hi亞群的細胞干性更強，而Pax7-Lo亞群的細胞分化能力更強。

研究者發(fā)現(xiàn)，Pax7-Hi亞群細胞在年老小鼠中較少。因此，Pax7-Hi亞群細胞與年齡相關(guān)這一現(xiàn)象，可以解釋為什么老年小鼠骨骼肌再生和修復的下降。

隨后，通過轉(zhuǎn)錄組測序，研究者發(fā)現(xiàn)在年輕和年老小鼠的骨骼肌中，隨著年齡變老，肌纖維代謝由酵解代謝向氧化代謝轉(zhuǎn)變，這說明肌纖維代謝調(diào)控骨骼肌成體干細胞的異質(zhì)性。

同時，和比目魚?。?span style="font-size: 15px;letter-spacing: 0.544px;text-indent: 34px;widows: 1;background-color: rgb(255, 255, 255);">氧化型肌群）相比，脛骨前?。?span style="font-size: 15px;letter-spacing: 0.544px;text-indent: 34px;widows: 1;background-color: rgb(255, 255, 255);">酵解型肌群）富含更多的Pax7-Hi亞群細胞。這表明在正常生理條件下，小鼠體內(nèi)骨骼肌代謝與骨骼肌干細胞異質(zhì)性也有關(guān)系。

衰老過程中，肌纖維代謝改變導致Pax7-Hi亞群減少

結(jié)果證明：骨骼肌纖維的代謝調(diào)控了骨骼肌干細胞Pax7-Hi亞群的比例。

微環(huán)境因子調(diào)控骨骼肌干細胞的機制

知其然，還需知其所以然。接著，研究者開始研究肌纖維代謝如何調(diào)控成體干細胞的異質(zhì)性。

研究者發(fā)現(xiàn)，在年老小鼠中，骨骼肌表達的G-CSF顯著下調(diào)，且在酵解纖維的表達顯著高于氧化纖維。通過利用G-CSF處理骨骼肌干細胞和G-CSFR敲除小鼠，研究者證明G-CSF對于骨骼肌干細胞Pax7-Hi亞群的調(diào)控起著重要作用。

那么又是誰來調(diào)控骨骼肌中的G-CSF的呢？研究團隊發(fā)現(xiàn)了MyoD（MyoD，一種決定細胞譜系的Master轉(zhuǎn)錄因子）在成熟的骨骼肌纖維中以糖酵解代謝依賴的方式調(diào)控G-CSF（Csf3）基因表達的功能。這是首次發(fā)現(xiàn)，以前沒有報道過。

肌纖維代謝通過MyoD調(diào)控G-CSF來調(diào)控Pax7-Hi亞群

那么，如何證明代謝微環(huán)境因子G-CSF可調(diào)控Pax7-Hi亞群穩(wěn)態(tài)？

眾所周知，干細胞是可以進行不對稱分裂的，骨骼肌干細胞也可以。通過利用G-CSF處理分裂期的骨骼肌干細胞，研究人員又發(fā)現(xiàn)G-CSF可促進Pax7-Hi和Pax7-Mi細胞（介于Pax7-Hi和Pax7-Lo細胞之間的一種過渡細胞）的不對稱分裂，從而導致Pax7-Hi細胞的富集。

不對稱分裂：當一個干細胞分裂成兩個子細胞，一個子細胞還是自身干細胞，可以繼續(xù)保持干性；另一個子細胞開始分化，變成分化的子代細胞。

因此，調(diào)控模式為：MyoD→代謝產(chǎn)物G-CSF→富集Pax7-Hi細胞。

后期實驗證明，鍛煉可有效增強肌纖維的酵解代謝，并且通過長期鍛煉干預，可以改善老年小鼠中骨骼肌干細胞的異質(zhì)性。

文末小結(jié)

研究亮點：

利用單細胞測序，證明Pax7-Hi和Pax7-Lo細胞是兩個不同的亞群。
Pax7- Hi細胞亞群富含于糖酵解代謝的纖維中，可減少老化肌肉。
代謝微環(huán)境因子G-CSF可調(diào)節(jié)Pax7細胞亞群比例。
代謝微環(huán)境因子G-CSF通過促進不對稱分裂來富集Pax7-Hi細胞。

如果微環(huán)境對干細胞的影響機制在人體身上也可以適用，那么可能將會為基礎(chǔ)研究和再生醫(yī)學做出巨大的貢獻，實現(xiàn)骨骼肌上的“返老還童”為期不遠矣。

原文鏈接：

https://www./doi/abs/10.15252/embj.2019102154

朱大海

美國北卡州立大學分子遺傳學專業(yè) 博士

美國杜克大學醫(yī)學院Howard Hughes Medical Institute 博士后

中國醫(yī)學科學院基礎(chǔ)醫(yī)學研究所醫(yī)學分子生物學國家重點實驗室教授

廣州再生醫(yī)學與健康廣東省實驗室馬普中心教授

國家杰出青年基金獲得者

曾獲得美國NIH Merit Award和Fellow Award For Research Excellence，科技部干細胞與轉(zhuǎn)化研究專項“非編碼RNA介導的染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)動態(tài)變化對細胞命運決定的調(diào)控作用及分子機制”首席科學家（2016-2020）。

現(xiàn)為中國細胞生物學會監(jiān)事，中國細胞生物學會細胞代謝分會秘書長、曾擔任國家科技部十二五“發(fā)育與生殖”重大科學研究計劃專家組成員，中國細胞生物學會發(fā)育生物學分會副會長、北京市細胞生物學會副理事長等。現(xiàn)為Cell Research, Journal of Translational Medicine等雜志編委。

朱大海教授研究團隊致力于骨骼肌干細胞和骨骼肌代謝在發(fā)育和疾病中的功能及其分子機制研究 。

張勇

哈爾濱醫(yī)科大學博士

中國醫(yī)學科學院基礎(chǔ)醫(yī)學研究所醫(yī)學分子生物學國家重點實驗室研究員

主要研究方向：與朱大海教授共同致力于骨骼肌干細胞和骨骼肌代謝在發(fā)育和疾病中的功能及其分子機制研究。特別是骨骼肌代謝調(diào)控的分泌因子以旁分泌方式調(diào)節(jié)骨骼肌干細胞功能、以內(nèi)分泌方式介導骨骼肌-脂肪“對話”的分子機制。以此為基礎(chǔ)研發(fā)干預與治療骨骼肌疾病（肌營養(yǎng)不良、老年肌少癥）、代謝性疾?。ǚ逝?、II型糖尿病）的藥物。

先后主持科技部973重大研究計劃課題2項、國家自然科學基金重大科學研究計劃1項、國家自然科學基金面上項目3項。現(xiàn)任中國細胞生物學會細胞代謝分會副秘書長，中國細胞生物學會理事，北京市生理科學學會生化與分子生物學專業(yè)委員會委員。