Cell Stem Cell | 骨骼肌干細(xì)胞如何應(yīng)對(duì)環(huán)境污染物刺激？

骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞（Muscle satellite cells, MuSCs）是位于肌纖維質(zhì)膜和基板之間的成體肌源性干細(xì)胞，正常生理?xiàng)l件下處于G0期靜止?fàn)顟B(tài)，轉(zhuǎn)錄因子PAX7在MuSCs維持過(guò)程中發(fā)揮了重要作用【1】。在外傷或病理狀態(tài)下，PAX7+ MuSCs會(huì)從G0期激活進(jìn)入G1期，表達(dá)肌肉生長(zhǎng)因子MYOD，PAX7表達(dá)下調(diào)，誘導(dǎo)分化為肌原細(xì)胞，使肌肉組織得以修復(fù)【2】。

世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)顯示，每年因空氣污染造成的死亡人數(shù)達(dá)到700萬(wàn)人。近年來(lái)的研究表明，環(huán)境污染物能通過(guò)影響干細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)從而發(fā)揮有害作用，導(dǎo)致干細(xì)胞分化潛能和自我更新能力的改變【3】。

2019年4月18日，法國(guó)Mondor生物醫(yī)學(xué)研究所（IMRB）的Frédéric Relaix領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在Cell Stem Cell上發(fā)表長(zhǎng)文PAX3 Confers Functional Heterogeneity in Skeletal Muscle Stem Cell Responses to Environmental Stress，揭示了MuSCs受到環(huán)境污染物脅迫后，通過(guò)PAX3誘導(dǎo)mTORC1表達(dá)，進(jìn)行功能異質(zhì)性調(diào)控，以保護(hù)骨骼肌免受毒害。

正常小鼠注射環(huán)境中廣泛存在的高毒性污染物——2,3,7,8-四氯二苯并二噁英（TCDD）后，骨骼肌穩(wěn)態(tài)發(fā)生變化，PAX7+ MuSCs數(shù)量減少并分化為肌纖維細(xì)胞。PAX7同源轉(zhuǎn)錄因子PAX3在一部分肌肉特異性干細(xì)胞亞群中表達(dá)【4】，TCDD脅迫后發(fā)生分化且數(shù)量減少的PAX7+ MuSCs主要是PAX3- MuSCs，而PAX3+ MuSCs的數(shù)量未發(fā)生明顯變化。

有研究表明TCDD等污染物對(duì)細(xì)胞的毒害是通過(guò)芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor, AHR）通路介導(dǎo)的【5】。隨后作者構(gòu)建了MuSCs特異性AHR條件敲除小鼠模型（AHR cKO），發(fā)現(xiàn)TCDD脅迫會(huì)導(dǎo)致正常小鼠AHR通路下游基因和Pax3表達(dá)上調(diào)，一些MuSCs亞群發(fā)生異常激活，而AHR敲除小鼠受TCDD脅迫后上述基因表達(dá)水平未發(fā)生顯著變化，且MuSCs的異常激活受阻。AHR敲除實(shí)驗(yàn)證明Pax3位于AHR通路下游，且AHR通路在TCDD誘導(dǎo)的PAX3- MuSCs異常激活中發(fā)揮了重要作用。

作者進(jìn)一步構(gòu)建了PAX3 cKO小鼠，證明PAX3在TCDD脅迫后的PAX3+ MuSCs中發(fā)揮了保護(hù)作用，且PAX3的表達(dá)與AHR通路的激活存在相關(guān)性。通過(guò)分析mTORC信號(hào)標(biāo)志物S6核糖體蛋白磷酸化（p-S6）水平，作者發(fā)現(xiàn)TCDD脅迫會(huì)導(dǎo)致mTORC1通路發(fā)生PAX3依賴性激活，而mTORC1抑制劑處理會(huì)導(dǎo)致PAX3+ MuSCs對(duì)TCDD的刺激更加敏感，而且表現(xiàn)出與PAX3- MuSCs類似的MYOD激活水平。因此，PAX3對(duì)MuSCs適應(yīng)性反應(yīng)的調(diào)控是通過(guò)調(diào)節(jié)mTORC1信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。

綜上所述，在受到污染物TCDD脅迫后，PAX3- MuSCs存活率下降，異常激活，并發(fā)生零星的肌纖維融合，而PAX3+ MuSC則能通過(guò)mTORC1依賴性的警報(bào)反應(yīng)來(lái)保護(hù)自身不受污染物的毒害，證明PAX3能通過(guò)調(diào)節(jié)MuSCs的功能異質(zhì)性來(lái)抵抗環(huán)境污染物的刺激。環(huán)境污染已成為當(dāng)今社會(huì)所面臨的公共問(wèn)題，嚴(yán)重威脅著人類健康，本文為探明干細(xì)胞對(duì)抗環(huán)境污染脅迫的分子機(jī)制提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.03.019

制版人：半夏

1.Seale, P., Sabourin, L.A., Girgis-Gabardo, A., Mansouri, A., Gruss, P., and Rudnicki, M.A. (2000). Pax7 is required for the specification of myogenic satellite cells. Cell 102, 777–786.

2. Olgu?n, H.C., and Pisconti, A. (2012). Marking the tempo for myogenesis: Pax7 and the regulation of muscle stem cell fate decisions. J. Cell. Mol. Med. 16, 1013–1025.

3. Bock, K.W. (2017). From dioxin toxicity to putative physiologic functions of the human Ah receptor in homeostasis of stem/progenitor cells. Biochem. Pharmacol. 123, 1–7.

4. Calhabeu, F., Hayashi, S., Morgan, J.E., Relaix, F., and Zammit, P.S. (2013). Alveolar rhabdomyosarcoma-associated proteins PAX3/FOXO1A and PAX7/FOXO1A suppress the transcriptional activity of MyoD-target genes in muscle stem cells. Oncogene 32, 651–662.

5. Marlowe, J.L., and Puga, A. (2005). Aryl hydrocarbon receptor, cell cycle regulation, toxicity, and tumorigenesis. J. Cell. Biochem. 96, 1174–1184.