反跳現(xiàn)象

?反跳現(xiàn)象又稱(chēng)撤藥綜合征, 指突然停藥或減量過(guò)快時(shí)原病復(fù)發(fā)或惡化。 系指長(zhǎng)期使用某些藥物治療疾病，在癥狀基本控制后突然停藥，由此造成的疾病逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。這類(lèi)藥物常見(jiàn)的有可樂(lè)定、甾體類(lèi)激素、阿片類(lèi)、巴比妥類(lèi)、苯二氮卓類(lèi)、心得安等。

撤藥綜合征和反跳二詞最初在使用腎上腺皮質(zhì)激素過(guò)程中曾提出, 前者指糖皮質(zhì)激素在劑量急劇減少或停藥時(shí), 由于長(zhǎng)期用藥抑制了下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng), 引起垂體前葉分泌促皮質(zhì)激素減少, 而致腎上腺皮質(zhì)萎縮、功能減退, 甚至產(chǎn)生阿狄森氏危象, 而反跳現(xiàn)象是指由于留體激素的減量或停藥, 原來(lái)疾病的癥狀迅速惡化,病情回復(fù)甚至超過(guò)治療前。目前常把停藥后出現(xiàn)的癥狀統(tǒng)稱(chēng)為撤藥綜合征, 也包括易成癮藥物停藥后出現(xiàn)的所謂戒斷現(xiàn)象。[1]常見(jiàn)的導(dǎo)致反跳現(xiàn)象的藥物有以下幾類(lèi)：1.安眠鎮(zhèn)靜藥巴比妥類(lèi)藥物（如：苯巴比妥、或巴比妥、異巴比妥等）：長(zhǎng)期大量服用后，一旦突然停藥，所發(fā)生的停藥癥狀分為小癥狀和大癥狀兩種。前者表現(xiàn)為不安、平滑肌不規(guī)則痙攣、手指震顫、無(wú)力、眩暈、視覺(jué)障礙、惡心嘔吐、失眠、體重減輕、立位或坐位性低血壓等。后者表現(xiàn)為大發(fā)作性痙攣、類(lèi)酒精中毒性譫妄等。痙攣可每日發(fā)作數(shù)次，亦有譫妄持續(xù)1日至數(shù)日者。這種停藥所致綜合征，即使不治療，通常經(jīng)3-14日可望恢復(fù)，但也有導(dǎo)致死亡的。因此，長(zhǎng)期應(yīng)用巴比妥類(lèi)藥物，而預(yù)停藥時(shí)，以住院1-4周逐漸減量為宜。苯二氮草類(lèi)抗焦慮藥, 長(zhǎng)期應(yīng)用可致成癮,突然停藥可產(chǎn)生失眠、焦慮、情緒不穩(wěn)甚至癲痛發(fā)作。有報(bào)道患者每日3次,每次用10 mg安定, 連續(xù)3月, 在停藥5日后3小時(shí)內(nèi)2次痙攣大發(fā)作。許多報(bào)道說(shuō)明安定停藥引起的撤藥綜合征, 需繼續(xù)應(yīng)用安定后才能消除。這類(lèi)藥, 由于半衰期短極易致失眠反跳。其它藥物如水合氯醛導(dǎo)眠能等突然停藥都可出現(xiàn)暫時(shí)性睡眠障礙和類(lèi)似巴比妥的撤藥綜合征。該類(lèi)藥物應(yīng)用時(shí)均需注意不能超量, 停藥應(yīng)徐緩減量。2抗心律不齊藥β-受體阻滯劑（如：心得安等）、鈣拮抗劑（如：心痛定等），使用后如突然停藥，可能引起更為嚴(yán)重的心絞痛發(fā)作，甚至發(fā)生心梗。這種撤藥反應(yīng)，往往容易在治療有效的患者身上，尤其是開(kāi)始無(wú)效，經(jīng)一段時(shí)間治療后療效顯著，其停藥后易發(fā)生。鈣拮抗劑引起的撤藥綜合征是由于突然停用后，細(xì)胞膜上的鈣離子通道被打開(kāi)，大量的鈣離子迅速涌進(jìn)細(xì)胞內(nèi)，使本已被擴(kuò)張的血管急劇收縮，引起冠狀動(dòng)脈痙攣而誘發(fā)心絞痛和心肌梗死。β-受體阻滯劑的治療作用主要為阻斷心肌的β-受體, 減慢心率, 抑制心肌收縮力和房室傳導(dǎo), 改善心臟負(fù)荷, 減少心肌耗氧等。但是長(zhǎng)期使用β-受體阻滯劑會(huì)對(duì)機(jī)體多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生影響: 如反饋性引起細(xì)胞膜β-受體數(shù)目增多, 其β-受體會(huì)代償性的對(duì)內(nèi)源性的兒茶酚胺敏感性增加; 使兒茶酚胺從血管中清除減慢導(dǎo)致血漿中濃度增高, 抑制腎素的分泌和使其活性降低; 使氧解離曲線右移和心肌對(duì)氧利用增加; 影響血中游離T 3 水平和血小板的壽命及功能等。突然停藥, 上述諸多影響短期內(nèi)不能消失而產(chǎn)生一些類(lèi)似β-受體亢奮狀態(tài)而引發(fā)的癥狀和體征即停藥反應(yīng)。如需停用β-受體阻滯劑, 除逐漸減最外，應(yīng)注意以下幾點(diǎn): ① 如有條件,重癥病人停藥最好是在住院條件下進(jìn)行。因住院有利于病人休息, 減輕心臟負(fù)荷, 同時(shí)也有利于醫(yī)生觀察和處理停藥后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng); ②采用多種藥物, 即β-受體阻滯劑與其他藥物同時(shí)服用, 如需停用β-受體阻滯劑叮適當(dāng)加大其它相關(guān)藥物的治療用量; ③特殊情況, 如病人需做心導(dǎo)管檢查或心臟手術(shù)需停用β-受體阻滯劑時(shí)則不必采用逐漸停藥的方法；4應(yīng)特別向病人講明, 服用β-受體阻滯劑期間, 未經(jīng)醫(yī)生許可不得私自突然停藥, 以免發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。3.降壓藥幾乎所有類(lèi)型的降壓藥，如突然停藥皆能發(fā)生反跳現(xiàn)象，尤其是中樞性降壓劑，如鹽酸可樂(lè)定、甲基多巴及胍乙靈等易于發(fā)生，當(dāng)降壓藥與β-受體阻滯劑并用時(shí)，一旦停藥，則更易發(fā)生。主要表現(xiàn)為血壓突然升高，引起頭昏、頭疼、乏力、出汗等一系列癥狀，有的病人還可以因血壓驟升并發(fā)心血管痙攣、心肌梗賽、或腦血管意外而危及生命。這是由于部分降壓藥長(zhǎng)期服用后使機(jī)體對(duì)其產(chǎn)生依賴(lài)性，一旦突然停藥而出現(xiàn)的反射現(xiàn)象。因此，在治療高血壓時(shí)，因長(zhǎng)期使用降壓藥而在更換藥物時(shí)，不易突然停藥，宜注意先行逐步減量，待機(jī)體取得適應(yīng)性后，再逐步停藥。其它一些抗高血壓藥如腆苯噠嚓, 神經(jīng)節(jié)阻斷藥, 利血平, 唾嗓類(lèi)利尿藥等都有撤藥綜合征及反跳現(xiàn)象, 大多數(shù)高血壓患者為了控制血壓, 必須繼續(xù)應(yīng)用抗高血壓物, 停藥后能保持正常血壓的是極少數(shù)。4.精神神經(jīng)系統(tǒng)藥三環(huán)抗憂郁藥和鋰鹽?？墒箲n郁癥及狂躁癥的癥狀減輕, 但不能使病相縮短, 用藥后即使癥狀消失并恢復(fù)了正?；顒?dòng), 但如在病相期停藥, ?？墒乖邪Y狀重新產(chǎn)生。該類(lèi)藥物以吩噻嗪類(lèi)的氯丙嗪為代表。用氯丙嗪和利血平治療慢性精神分裂癥的28例女性患者，停藥后觀察其撤藥癥狀如下：第二日4人發(fā)生緊張、恐怖、失眠、出汗、嘔吐；第三日13人發(fā)生咖啡樣離斷癥狀；第4日17人具有緊張感、心神不安、肌肉痛、冷汗、失眠和惡心；第五日1人發(fā)生衰竭、失神；第10日這些癥狀全部消失。服用三氟拉嗪、氟哌啶醇、丙咪嗪、阿米替林等治療精神分裂癥、神經(jīng)官能癥的患者，停藥后1-2日易發(fā)生睡眠障礙、自主神經(jīng)障礙、嘔吐、出汗、頭痛、眩暈、肌肉痙攣等撤藥綜合征。服用甲丙氨酯（眠爾通）的患者，突然停藥可發(fā)生痙攣、譫妄、震顫、失眠、不安、幻覺(jué)、妄想等離斷癥狀，故在停藥時(shí)應(yīng)逐漸減量為宜。5.抗癲癇藥必須強(qiáng)調(diào)指出，癲癇患者一定要長(zhǎng)期按醫(yī)囑規(guī)定服藥，絕對(duì)不能間斷或自行減量服藥，因?yàn)檫@將導(dǎo)致癲癇的再次發(fā)作。另外，無(wú)論哪種類(lèi)型的癲癇在治療過(guò)程中停藥都必須慎重。一般主張大發(fā)作完全控制后3-4年，小發(fā)作完全控制后2-3年，且腦電圖已無(wú)癲癇波后，才能開(kāi)始逐漸減量停藥。從減量到完全停藥之間，大發(fā)作不少于1年，小發(fā)作不少于半年。6硝酸甘油停藥綜合征張志文觀察95 人次靜脈滴注硝酸甘油治療心絞痛的病人, 停藥后1~ 4 天內(nèi)34-73 % 出現(xiàn)不同程度的停藥癥狀, 其中23.15 %心絞痛加重,8.42 % 心電圖出現(xiàn)相應(yīng)的ST -T改變, 2.11 %發(fā)生急性心梗, 1例停藥4天后因室顫而碎死。治療仍須再次靜脈滴注硝酸甘油。防范主要是輸用硝酸甘油時(shí)盡量采用小劑量、短療程, 停止輸用后加服硝酸醋類(lèi)藥物, 并緩慢撤藥。7. 腎上腺皮質(zhì)激素’這類(lèi)藥物的撤藥綜合征及反跳現(xiàn)象是由于撤藥后腎上腺皮質(zhì)功能減退所致, 對(duì)腎上腺皮質(zhì)機(jī)能抑制越強(qiáng)的藥物則越易引起。所有病例均表現(xiàn)出全身乏力、發(fā)熱, 其中80-9 0% 有肌肉關(guān)節(jié)痛和消化道癥狀,70 %精神神經(jīng)癥狀, 50%左右出現(xiàn)休克。糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物應(yīng)用的方法、時(shí)間、劑量大小直接關(guān)系到撤藥綜合征的產(chǎn)生。如口服潑尼松15-30 mg /日，1月以上或200-100mg / 日靜注氫化可的松3 日以上就可能引起垂體前葉分泌ACT H減少, 從而造成垂體-腎上腺皮質(zhì)萎縮、功能減退, 當(dāng)突然停藥易發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能衰竭而出現(xiàn)撤藥綜合征。應(yīng)該特別注意用藥的方法, 盡量減少每日維持量,采用逐步減量和定期間斷停藥的方法, 避免突然停藥, 隨著時(shí)辰藥理學(xué)的研究, 可把皮質(zhì)激素的給藥時(shí)間和人體生理節(jié)律同步化,，這不僅可得到較佳療效, 也可使撤藥綜合征的發(fā)生降到最低。腎上腺皮質(zhì)分泌腎上腺皮質(zhì)激素的高峰在上午8時(shí)左右, 午夜零點(diǎn)降到最低, 因此可在每天早晨給一個(gè)較大的劑量。每日早晨給藥的方法適合于短時(shí)間作用的糖皮質(zhì)激素如潑尼松, 氫化可的松; 而隔日給藥適用于地塞米松, 倍他米松等長(zhǎng)時(shí)間作用的糖皮質(zhì)激素。長(zhǎng)期外用這類(lèi)藥品一旦中止, 皮膚可出現(xiàn)類(lèi)似嚴(yán)重接觸皮炎的癥狀, 對(duì)外界刺激出現(xiàn)強(qiáng)炎癥反應(yīng), 顏面部尤明顯。8.其它長(zhǎng)期給予抗凝血藥物, 中止時(shí)可出現(xiàn)反跳, 此時(shí)血液凝固能力亢進(jìn), 血栓發(fā)生增加, 停藥宜采用按每周減半的方法遞減。帕金森氏病常用安坦, 芐托品, 左旋多巴, 服用這類(lèi)藥物36人, 其中18人按每周減量寧的方法停藥, 共撤藥后產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)障礙6例, 另18 人突然停藥產(chǎn)生該癥狀的達(dá)14例。鎮(zhèn)痙藥物氯苯氨丁酸長(zhǎng)期使用突然停藥, 可致精神不安、幻覺(jué)等精神癥狀。原因可能系突然停藥影響到多巴胺的代謝, 破壞了腦底神經(jīng)節(jié)γ-氨酪酸-多巴胺的平衡。痛風(fēng)治療藥物在用藥過(guò)程中時(shí)停時(shí)服。?？烧兄峦达L(fēng)發(fā)作頻度增加, 且任意停藥也可使血中尿酸值上升, 從而使痛風(fēng)進(jìn)一步惡化。H 2受體拈抗劑甲氰咪呱突然停藥, 潰瘍病復(fù)發(fā)快且嚴(yán)重, 因此潰瘍消失后, 大多數(shù)患者需繼續(xù)治療4- 8周。一些易成癮的麻醉藥品如阿片、嗎啡、度冷丁等戒斷現(xiàn)象已為眾所周知, 應(yīng)指出長(zhǎng)期應(yīng)用可待因作為鎮(zhèn)咳藥, 突然停用后, 同樣可產(chǎn)生嚴(yán)重的戒斷癥狀, 應(yīng)予以重視。對(duì)撤藥、停藥后出現(xiàn)的病癥, 目前正日益重視。[2]預(yù)防預(yù)防停藥發(fā)生“反跳”現(xiàn)象，需要注意以下三點(diǎn)：第一、當(dāng)停用或更換長(zhǎng)期服用的藥物時(shí)，應(yīng)采取逐漸減量的方法。第二、在需要更換藥物時(shí)，可采取緩?fù)７椒?，先在原藥基礎(chǔ)上加用新藥，逐漸將原藥減量直至停用。第三、停藥期間仍應(yīng)備有原用藥物，一旦發(fā)生反跳現(xiàn)象，可再恢復(fù)使用，一般情況下，反跳癥狀會(huì)自行消失。總結(jié)治療疾病開(kāi)始用藥時(shí), 就應(yīng)該注意到撤藥和停藥后可能產(chǎn)生的各種反應(yīng)。用藥的盲目、不合理, 劑量的不適, 用藥的任意間斷、不遵醫(yī)囑, 不合理的并用藥物等均可加劇撤藥綜合征。