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細胞衰老(CS)是一種永久生長停滯的狀態，與腫瘤的發生密切相關。由于缺乏特定的標記物，研究癌癥類型中衰老水平和衰老相關表型的特征仍未得到探索。本文將衰老水平的計算指標定義為CS評分，以描述33種癌癥類型和29種正常組織的CS評分，并通過整合來自約2萬名患者和約21.2萬單細胞圖譜的多平臺數據，探索CS相關表型。CS評分顯示癌癥類型與基因組和免疫特征相關，并能顯著預測多種癌癥的免疫治療反應和患者預后。在前列腺癌中確定了三個CS基因作為潛在預后預測因子，并通過免疫組化進行了驗證。本文深入闡述了CS在癌癥和衰老相關生物標志物發現中的作用。
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研究背景：
細胞衰老(CS)，被定義為細胞周期的不可逆阻滯。越來越多的證據表明，衰老的微環境與癌癥的進展和轉移有關。衰老相關的分泌表型(SASP)可以通過促進免疫逃避來加速腫瘤生長，但它也可以通過刺激不同環境下的免疫反應來防止腫瘤的發展。研究CS在多種癌癥類型中的作用尤其具有重要意義，因此，識別具有重要臨床意義的衰老基因將為預測和治療靶點提供潛在的生物標志物。
1、首先建立CS評分方法（圖1A）。通過該方法鑒定出在33種TCGA癌癥的致癌過程中CS評分與致癌信號的表達呈負相關，與腫瘤抑制信號呈正相關(圖1B)。
2、圖1C顯示了不同癌癥組織類型的衰老特異性，泌尿系統、腺體和軟組織的癌細胞CS評分相對較高。此外，從GTEx數據庫的樣本中也觀察到類似的組織優先分布(圖1D)。
3、此外，原發腫瘤與鄰近的正常樣本相比，CS評分較低，但變化較大(圖1E)，這意味著腫瘤的生長是一個逃離CS的過程。
以上結果表明，該方法可以穩定量化衰老水平，并對33種癌癥類型和29種組織的CS景觀進行評價。
基因組不穩定性的增加是癌癥和衰老的共同標志，接下來作者探索了衰老水平與拷貝數變異(CNVs)和單核苷酸變異(SNVs)之間的關系。
1、對癌癥特異性分析顯示，33種癌癥類型中的20種存在顯著相關性(圖2A)。
2、對染色體臂CNV的增加和缺失進行研究發現，臂水平的增加與CS評分顯著相關(圖2B和C)。提示低衰老水平可能與更具侵襲性的表型有關。
3、對SNVs來說，CS評分與較低的總突變數相關，在33種癌癥類型中的15種存在顯著相關性(圖2D)。
4、由于PRAD表現出相對較高的CS水平，所以進一步選擇該類型進行研究。具體來說，作者發現錯義SNA占主要突變事件，特別是C>T突變（圖2E-F）。此外，該結果還發現CS水平與DNA修復缺陷和腫瘤干性指數顯著相關(圖2G)。以上，總的來說，CS評分與CNVs和SNVs呈負相關，這表明，基因組改變在衰老程度較低和高侵襲性的癌細胞中發生的頻率更高。
三、分析衰老水平與腫瘤免疫之間的腫瘤類型特異性關聯1、在所有癌癥類型中CS評分與免疫評分、基質評分、ESTIMATE評分之間具有顯著相關性。并且，在大多數癌癥類型中，總SASP因子中與CS顯著相關的細胞因子的比例高于所有免疫相關基因（圖3A）。
2、在大多數癌癥類型總免疫細胞的浸潤豐度與CS評分顯著相關(圖3B)。
3、高CS組顯示相關的免疫檢查點相互作用對的轉錄本和蛋白的表達增強(圖3C）。并且，在PRAD、SKCM、GBM等7種癌癥類型中，CS評分與PD-L1蛋白表達和CYT評分均呈正相關(圖3D)。
4、利用IHC染色驗證CS評分與免疫浸潤水平和免疫分子特征之間的相關性發現，p21的表達與PD-L1和CD45呈顯著的正相關關系(圖3E和F)。
四、利用單細胞測序評估腫瘤微環境中衰老的異質性及相關的免疫特性1、對10個單細胞數據集進行分析發現，在不同的數據集中獲得了不同細胞類型的CS水平的一致分布（圖4A）。對PRAD患者的單細胞數據分析發現前列腺癌微環境中CS評分的細胞間異質性(圖4B和C)。
2、高CS組和低CS組癌細胞中差異表達基因(DEGs)的通路富集顯示，衰老癌細胞中免疫相關通路顯著富集(圖4D)。高CS癌細胞呈現出更多的人類白細胞抗原(圖4E)，表明衰老的癌細胞可以通過在細胞表面呈現出更多的自身抗原來促進免疫細胞的識別和清除。
3、使用Cell PhoneDB發現，高CS組和低CS組的癌細胞優先與不同的鄰近細胞進行通信(圖4F)。
1、從配對治療前后患者的惡性細胞治療后CS評分的變化發現，治療后來自無應答者的惡性細胞的CS評分顯著降低，但來自ICB應答者的治療后CS評分顯著升高(圖5A-D)。
2、對更多樣本進行分析發現，CS評分對ICB反應率具有預測顯著性(圖5E）。此外，在黑色素瘤和腎癌隊列中，CS評分比TIDE評分更高(圖5F)。總的來說，CS水平與有無應答者之間的不同生物學行為相關，并有可能預測ICB反應。
六、衰老水平預示著前列腺癌的主動免疫反應和較好的預后 1、對個體癌癥類型的進一步分析顯示，高衰老水平與PRAD的延長生存期相關(圖6A和B)。
2、對PRAD進行分析發現，Gleason評分較高、T分期和N分期較高的患者的CS評分較低(圖6C和D）。為了進一步證實，利用CS中所有基因的表達進行共識聚類，將PRAD患者分為兩組(圖6E）。來自高CS組的聚類2患者表現出更好的生存率，并維持更多的炎癥免疫表型(圖6F-G)。
3、KEGG數據庫中所有免疫通路的聚類也顯示出相似的分組(圖6H)，表明衰老腫瘤微環境中的整體免疫激活。
七、構建并驗證前列腺癌的衰老預測因子 1、在CS中選擇三個關鍵基因來預測TCGA中PRAD患者的PFS方法(圖7A）。
2、在選取的5個隊列中，CS預測因子較低的患者預后明顯更差，疾病進展更快(圖7B-F)，并且在TCGA-PRAD患者中較差的腫瘤分級顯示出較低的CS預測因子(圖7G)。
3、為了驗證CS預測因子的預測價值，對患者組織進行IHC染色發現SPAG5、TACC3和TROAP都與較低的腫瘤分級和Gleason評分顯著相關(圖7J和K)。
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