【原】【LorMe周刊】各顯神通：群體感應調控細菌-噬菌體互作

噬菌體和宿主細菌隨著時間的推移共進化。群體感應（QS）系統在微生物信息交流中起著關鍵作用，其在細菌與噬菌體的相互作用中如何發揮作用？文章介紹了QS系統在細菌生物膜形成、噬菌體吸附、噬菌體裂解-溶原轉化、細菌與噬菌體協同進化、噬菌體間信息交換等方面的作用，其中QS系統可以調節細菌的生理過程包括生物膜形成、功能因子表達以及代謝，同時會調控噬菌體裂解細菌的程度，是一種新的抑菌策略。

生物膜是自然條件下細菌在固體表面形成的物質，有利于細菌的生存，細菌生物膜可以增加細菌對外部物理和化學環境的抵抗力，使細菌難以被殺死。QS系統通過信號分子調節胞外多糖、粘附素和其他物質的合成基因，從而影響細菌生物膜的形成。而噬菌體可以通過解聚酶分解生物膜，裂解細菌，因此利用噬菌體破壞生物膜可作為獵殺病原菌的重要方式。圖1總結了QS介導生物膜影響細菌-噬菌體平衡的機制。

圖1 QS調控細菌生物膜和噬菌體之間的相互作用

由于細菌單個細胞之間的緊密結合，一些噬菌體受體被隱藏，導致噬菌體吸附率降低。因此生物膜結構可以防止噬菌體進入細菌群。相關研究表明噬菌體感染導致大腸桿菌和銅綠假單胞菌中QS基因表達水平顯著上調，生物膜增加。在某些情況下，噬菌體可以促進細菌生物膜的形成。一些情況下噬菌體也能更有效地破壞生物膜。例如噬菌體相關基因產生的裂解酶可以分解生物膜的胞外多糖（如肽聚糖），這些成分的缺乏會阻礙生物膜的網絡連接；噬菌體尾巴上的裂解酶通常是隱藏的，當尾巴與細菌接觸時，這些酶就會暴露出來。噬菌體尾部的酶可以幫助噬菌體分解細菌細胞壁；噬菌體進入宿主后，噬菌體觸發宿主表達酶，通過相互作用機制降解生物膜；噬菌體也可以通過生物膜的疏水通道進入生物膜，從而裂解膜上的細菌；噬菌體通過釋放宿主QS抑制劑（如乳糖），阻礙細菌個體之間的交流，促進噬菌體對細菌的裂解。

在許多情況下，噬菌體不能徹底消滅宿主細菌。用噬菌體侵染8小時后，生物膜雖然解聚，游離細菌48小時后仍然存在。與噬菌體相比，添加與噬菌體相關的基因產物例如溶菌素，可以提高殺菌效率，同時避免毒性基因的傳播，減少細菌耐藥性的發生。由于天然噬菌體中存在細菌生物膜分解基因，可以提高噬菌體對細菌的殺滅效率。

二、細菌QS系統參與噬菌體吸附及裂解-溶原轉化

細菌表面結構有很多噬菌體吸附的結合位點，包括fagella、pili和其他表面蛋白質。細菌QS系統可以阻止噬菌體的吸附，一方面在沒有信號分子的情況下，噬菌體通過與細菌fagella或fmbriae受體結合，吸附到細菌上。細菌產生QS或外源信號分子可以掩蓋細菌fagella或pili的正常形態，導致噬菌體吸附效率降低。另一方面在沒有信號分子時，噬菌體通過與宿主細菌的表面蛋白受體結合來吸附到宿主細菌，細菌產生QS或外源信號分子可以抑制某些細菌表面蛋白的表達，從而阻止噬菌體吸附（圖2）。例如外源AHL信號分子可以抑制大腸桿菌表面蛋白LamB的表達，從而阻斷噬菌體的吸附；細菌在其代謝活動中釋放一種膜，稱為外膜囊泡（OMV），可以欺騙噬菌體進而保護宿主細菌并阻止噬菌體的DNA復制。通過QS系統介導OMV的形成可以阻止噬菌體吸附。

圖2 QS系統阻止噬菌體吸附

群體感應（QS）系統可以控制噬菌體裂解-溶原轉化（圖3）。一些研究人員在霍亂弧菌中發現了一個QS系統環，由細胞質受體轉錄因子（LuxR-solo、VQMA）和3,5-dimethylpyrazin-2-ol（DPO）組成。VQMA蛋白由原噬菌體VP882同時編碼。噬菌體蛋白VQMA與霍亂弧菌產生的DPO結合后蛋白質失活，導致噬菌體裂解轉化。這表明噬菌體通過編碼QS組分，將宿主細胞密度信息整合到裂解-溶原決定中。激活QS途徑使弧菌噬菌體（VP882）產生Qtip，Qtip通過干擾前原菌體抑制因子（cIVP882）促進宿主細胞的裂解。此外，噬菌體裂解受cAMP受體蛋白CRP介導的細胞代謝狀態控制。代謝是細菌生存的重要部分，利用細菌代謝實現噬菌體增殖可提高噬菌體的活力。

圖3 QS系統控制噬菌體裂解-溶原轉化

三、細菌QS系統介導細菌噬菌體生態進化

生物在生存競爭中需要不斷進化，以保持對捕食者的相對適應性。盡管細菌有多種機制抵抗噬菌體，但噬菌體的數量是細菌的10倍。抗性菌株可以暫時逃避噬菌體捕食，但隨后出現的噬菌體群體會再次感染進化后的細菌。噬菌體的快速反應能力主要是由于其快速增殖能力和基因組的高度可塑性。除了與傳統細菌受體結合外，噬菌體還可以通過修飾受體結合蛋白來選擇新的受體。細菌的群體信號分子可以通過調節CRISPR-Cas系統的活性增強對噬菌體的抗性。通過噬菌體介導的水平轉移基因，細菌可以更好地適應新的環境。在抗生素的壓力下，自感信號分子（AI-2）可誘導噬菌體編碼的毒力基因在細菌中的表達水平。

噬菌體之間存在信息交流。研究表明噬菌體可以編碼一個獨特的噬菌體類似QS系統來確定裂解溶源轉換的時間。如spBeta噬菌體的裂解狀態可通過小分子通訊系統確定。當感染芽孢桿菌時，噬菌體產生6aa通訊肽，釋放到培養基中，子代噬菌體根據6aa通訊肽的濃度確定是否裂解宿主。兩代噬菌體之間的這種信號交換延長了噬菌體的存活時間。

細菌與噬菌體已經共存了數十億年，進化出許多生存策略。QS系統廣泛存在于細菌或噬菌體中，在細菌與噬菌體的相互作用中起著至關重要的作用。細菌可以通過QS系統抑制噬菌體的感染。相反，噬菌體可以通過調節細菌QS系統跨越宿主的防線。在自然環境中，細菌與噬菌體的相互作用涉及復雜的種內和種間信息交換，QS系統如何介導細菌-細菌、細菌-噬菌體和噬菌體-噬菌體相互作用的機制值得進一步探究。