會議編號：Oral Abstract Session 1005 研究題目：Capivasertib（AZD5363）聯合氟維司群對比安慰劑聯合氟維司群用于芳香酶抑制劑經治的雌激素受體陽性轉移性乳腺癌：一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期試驗 公布時間：2022年6月5日03:39（北京時間）
在復雜的內分泌耐藥機制中，PI3K-AKT-mTOR（PAM）信號通路的異常活化占據重要地位。約50%比例ER陽性HER2陰性晚期乳腺癌中存在PAM通路激活，包括：PIK3CA活化突變（30-45%）、PTEN缺失或失活（3-8%）、AKT1活化突變（2-6%）。臨床前研究發現：PAM通路激活可引起ER非配體依賴的獨立激活，抑制該通路導致ER依賴的轉錄補償性增加，這為同時靶向抑制PAM通路和ER通路提供了理論基礎。基于此，FAKTION研究的數據公布和推陳出新，繼續讓我們領略到針對PAM通路的靶向策略日趨成熟和完善。 FAKTION研究是一項由研究者主導、采用安慰劑對照、隨機、雙盲的Ⅱ期試驗，旨在探索Capivasertib（AZD5363）聯合氟維司群用于乳腺癌患者的療效和安全性。研究者從英國19家醫院招募18歲以上、絕經后、ECOG評分為0-2分并且為ER陽性HER2陰性轉移性或局部晚期且不可手術的乳腺癌患者，這些患者為晚期階段應用芳香化酶抑制劑治療中進展、或輔助階段應用芳香化酶抑制劑治療中或治療后12個月以內出現疾病復發。主要研究終點為研究者評估的無進展生存，次要研究終點包括總生存、客觀緩解率、臨床獲益率、安全性等。在研究方案中，預先設計了依據PIK3CA-AKT-PTEN狀態進行亞組分析，探索了聯合氟維司群方案的適宜人群。
2015年3月至2018年3月，研究共篩選183例患者，其中140例（76%）患者符合入組條件并被隨機分配到氟維司群＋Capivasertib組（n=69）或氟維司群＋安慰劑組（n=71）。2019年ASCO會議首次報告了該研究的初步分析結果，中位隨訪時間4.9個月時（IQR 1.6-11.6），試驗組的中位無進展生存為10.3個月（95% CI：5.0-13.2），安慰劑組的中位無進展生存為4.8個月（95% CI：3.1-7.7），未調整的危險比（HR）為0.58（95% CI：0.39-0.84），研究達到了預設的主要終點，聯合氟維司群較氟維司群單藥可顯著改善患者的無進展生存（雙側p=0.0044；單邊對數秩檢驗p=0.0018）。預設亞組分析提示，通過ddPCR檢測腫瘤組織或血液PIK3CA激活外顯子9或20熱點突變情況、原發性或轉移性腫瘤經IHC檢測PTEN表達情況，PIK3CA-AKT-PTEN通路有無改變均取得一致獲益，有改變的亞組的中位無進展生存為9.5個月對比5.2個月（HR 0.59, 0.34–1.03, p=0.064)），未改變的亞組的中位無進展生存為10.3個月對比4.8個月（HR 0.56，95%CI 0.33-0.96；p=0.035）。此時總生存數據尚未成熟，中位隨訪12個月時，中位總生存分別為26個月對比20個月（HR 0.59, 95%CI 0.34-1.05；p=0.071）。客觀緩解率為29%對比8% （OR 4.42, 95% CI 1.65–11.84, 雙側p=0.0031)，臨床獲益率為55%對比41%（OR 1.78, 95% CI 0.91–3.47, 雙側p=0.093）。 
2022年ASCO會議，FAKTION研究攜最終總生存結果、無進展生存更新結果以及深度生物標志物分析數據再次重磅亮相。此次深度生物標志物分析方法，采用Foundation One CDx和Guardant OMNI平臺對可利用的腫瘤組織和血漿標本進行靶向NGS，通路改變（PA）被定義為PIK3CA(外顯子1、4、7、9、20)中的任何激活突變或AKT1（僅限E17K）或PTEN失活改變，反之則為通路未改變（PNA）。對于無法進行靶向NGS的樣本，結合先前所報道的針對PIK3CA突變情況的ddPCR檢測結果，通過ddPCR檢測相應組織AKT1突變情況。經最終分析，76例歸類于PA組，較初始分析所報道的59例PIK3CA-AKT-PTEN通路有改變的患者例數有所增加。最新公布的研究數據顯示，截至2022年1月，在意向性治療（ITT）人群中報告了108例總生存事件（77%成熟度），試驗組和安慰劑組的中位總生存分別為29.3個月對比23.4個月（HR 0.66，95%CI 0.45-0.97；p=0.035）。亞組分析顯示，在PA組，試驗組和安慰劑組的中位總生存分別為38.9個月對比20.0個月（HR 0.46，95%CI 0.27-0.79；p=0.005）；在PNA組，試驗組和安慰劑組的中位總生存分別為26.0個月對比25.2個月（HR 0.86，95%CI 0.49-1.52；p=0.60）。更新的無進展生存數據顯示，在ITT人群中試驗組持續保持顯著獲益，中位無進展生存為10.3個月，安慰劑組中位無進展生存為4.8個月（HR 0.56，95%CI 0.38-0.81；p=0.002）。亞組分析顯示，在PA組，試驗組和安慰劑組的中位無進展生存分別為12.8個月對比4.6個月（HR 0.44，95%CI 0.26-0.72；p=0.001）；在PNA組，試驗組和安慰劑組的中位無進展生存分別為7.7個月對比4.9個月（HR 0.70，95%CI 0.40-1.25；p=0.23）。
關于藥物不良反應，最常見的3～4級不良反應是高血壓，試驗組69例患者22例（32%）出現，安慰劑組71例患者中17例（24%）出現；腹瀉10例（14%）比3例（4%）、皮疹14例（20%）比0例、感染4例（6%）比2例（3%）、疲勞1例（1%）比3例（4%）。試驗組41%患者減量，12%患者因不良反應E停藥，最常見導致減量的不良反應是皮疹、腹瀉、惡心或嘔吐。對33例減量患者的分析顯示，這些患者的中位無進展生存也能達到13.5個月，表明因不良反應減量并未影響療效，這也為未來的臨床實際應用提供了個體化的藥物劑量調整依據。 FAKTION研究是第一個AKT抑制劑用于HR陽性HER2陰性晚期乳腺癌取得ITT人群主要終點無進展生存陽性結果、并達到次要終點總生存顯著獲益的臨床研究。盡管初步分析結果基于ddPCR和/或IHC技術顯示Capivasertib療效不受PIK3CA-AKT-PTEN通路改變的影響，但最終基于靶向NGS技術所得到的深度生物標志物分析顯示PIK3CA-AKT-PTEN通路改變能夠顯著影響療效，這也提示精準檢測手段對于篩選靶向藥物優勢人群的重要價值。在FAKTION研究基礎上所開展的Ⅲ期試驗CAPItello-291（NCT04305496）同樣納入了PIK3CA-AKT-PTEN通路改變以及未改變的患者，期待聯合氟維司群的方案療效以及潛在生物標志物在Ⅲ期試驗中進一步研究和證實。 FAKTION研究盡管是一項Ⅱ期研究，但研究設計是納入全人群還是按照PIK3CA-AKT-PTEN通路改變進行篩選是一個問題。本研究設計中，首先對最初40例沒有PIK3CA-AKT-PTEN通路改變的患者在隨機后8周進行了期中分析，如果這些患者治療效果欠佳，研究會及時調整為僅入組有PIK3CA-AKT-PTEN通路改變的患者，這種方法旨在早期尋找通路未改變的參與者組中的無效信號、和早期確定試驗是否應僅在具有改變通路的腫瘤患者進行。早期分析表明，針對PIK3CA-AKT-PTEN通路未改變的患者，試驗組超過了預先指定的閾值，獨立數據評審委員會進一步確定，研究招募應繼續對所有患者開放，無論通路改變腫瘤狀態如何。這樣的設計十分巧妙，先在少量無特定通路改變的患者中探索初步療效，并根據療效及時調整納入標準，這對于未來靶向藥物研究設計有參考價值。 需要指出的是，在FAKTION研究中沒有納入既往應用過CDK4/6抑制劑治療的患者，而在基礎研究和臨床研究中發現，PTEN缺失或減少與內分泌耐藥和CDK4/6抑制劑耐藥均有關系，此類患者對AKT抑制劑有反應，對PI3K抑制劑無反應。參考既往TRINITI-1研究所采取的依西美坦聯合Ribociclib聯合依維莫司用于CDK4/6抑制劑進展后的初步療效數據，Capivasertib能否逆轉CDK4/6抑制劑耐性值得進一步研究和探索，期待后續Ib-III期研究CAPItello-292能夠給我們帶來驚喜（NCT04862663）。
回顧既往圍繞PAM通路的系列研究，比如BOLERO-2、SOLAR-1、BYLieve、SANDPIPER研究，我們不難發現：一方面，現有的PI3K抑制劑僅對那些PIK3CA突變的患者有效，而沒有PIK3CA突變患者無法從中顯著獲益，另一方面，PI3K抑制劑和mTOR抑制劑的不良反應較重，患者耐受性欠佳，因此針對PAM通路的藥物研發，仍然存在未被滿足的臨床需求。綜上所述，在現階段PAM通路靶向藥物的研發背景下，AKT抑制劑Capivasertib基于FAKTION研究所展現出的無進展生存以及總生存顯著獲益，具有非常重要的承“上”啟“下”的價值——承“上”：彌補PIK3CA突變所致的內分泌耐藥靶向解救，讓選擇性PI3Kα抑制劑Alpelisib和泛PI3K抑制劑Taselisib不再形單影只；啟“下”：發揮中間環節靶向效應，有效抑制AKT激活、PTEN失活所致的通路活化，相較于mTOR抑制劑依維莫司，更為精準的阻斷PAM通路的信號傳遞。未來圍繞PI3Kα抑制Alpelisib、AKT抑制劑Capivasertib、mTOR抑制劑依維莫司，如何優化PAM通路抑制劑在內分泌耐藥領域的的排兵布陣，無疑將為HR陽性HER2陰性晚期乳腺癌內分泌聯合靶向治療的精準策略提供全新的認識和思考。
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