【原】抗生素的歷史：從未知到未知

       漫長的人類發展史，就是人類對于疾病的認知不斷發展的歷史。在很長的一段時間里，人們都不能夠認識這些疾病的緣由，甚至于，連一個小小的感冒都無法治愈。而隨著醫學的發展，人類逐漸對疾病的根源有了更為清晰的認識，而隨之而來的，便是抗生素的發明。人類的醫學水平、生活質量，從此也有了質的改變。可以說，抗生素，就是人類文明得以持續發展的重要保障。

抗生素來臨的前夕：跨向光明的一大步

       在列文虎克發現細胞之前，人們對于生病的定義五花八門：神學的，宗教的，甚至感冒一度被認為是鬼魂附身。

       而這一切的猜想，都在17世紀列文虎克的工作間里被一一否定。荷蘭人列文虎克是世界上第一個發現細胞的人。借助他在鏡片磨制這項工作上的一貫勤奮與熱情，他終于組裝成了世界上第一臺顯微鏡。雖然這臺光學顯微鏡的放大倍率只有一百來倍，分辨率也遠遠不及現代的任何一臺顯微鏡，但是這足以使他觀察到從未有人見識過的神奇景象，也足以使他邁出了人類生命科學最偉大的一步。細胞的發現，徹底終結了人類對于生物體構成的種種離奇假想，也為人類對于疾病的研究打下了堅實的基礎。

       而這，在200年后的1855年，又有了巨大的發展。

       為了解決酒商釀酒時常常發生的變酸問題，他經過實驗，證實了這種現象，很可能是因為存在一種肉眼不可見的生物，使得原來酒中的糖分變成了醋酸。雖然他無法借助當時落后的顯微技術和實驗條件來直接推證和觀察到它的存在，但他提出的“巴氏消毒法”，即通過70度30分鐘的加熱，來去除這種生物的方法，后來得到了廣泛的應用。

       接著，他又根據這個事實，提出了病原體的學說，即：傳染病是由于一些被稱作“微生物”的東西引起的。

       雖然他的這個故事后來人盡皆知，被公認為傳染病學的開端，但是在當時，他的工作還并沒有被很多人認可，也受到了很多的反對意見。

抗生素的發現：偶然中的幸運

       其實很早之前，人們就發現了抗生素存在的證據。然而，對于微觀世界的不了解，使得抗生素的提純與確認，變得呼之欲出但始終若隱若現。比如，1899年，Emmerich和O. Low二人使用假單胞桿菌的無細胞提取物局部治療傷口感染，取得了良好的效果。20世紀初期，人們已經發現了大量微生物之間互相拮抗的實例。

       1928年，英國細菌學家亞歷山大·弗萊明在研究葡萄球菌的菌落形態時，他的一塊平板偶然受到了青霉菌的感染，在平板中央長出了一個很大的青霉菌菌落。接下來的故事就人盡皆知了：他發現了這個菌落周圍的細菌菌落被顯著地溶解。接著，他向含有葡萄球菌的平板上接種了青霉菌，并發現它能夠顯著地抑制和瓦解葡萄球菌的生長。同時，更進一步的研究表明，這樣的作用在其他菌種中也有類似體現。使用青霉菌的無細胞提取物進行實驗，發現這也有類似的抗菌作用。這使得弗萊明堅信，青霉菌中的一種化學物質有良好的抗菌作用。經過進一步的提純，弗萊明將其命名為“青霉素（Penicillin）”加以報道。

       然而，青霉素想要獲得大規模的使用，還需要進一步地提高純度。在接下來的第七年，英國病理學家弗洛里和錢恩合作從這樣的提取物中獲得了青霉素的濃縮結晶，使得其大規模的使用獲得了可能。這也使得這種藥物在二戰中，拯救了數以萬計的傷病員，遏制了無數的感染，也使其成為了二戰中最偉大的三個發明之一。

抗生素的發展：雨后春筍般的繁榮局面

       20世紀60年代，人們在針對抗生素的研究中，逐漸確認了抗生素是由于細菌或者真菌在代謝中產生的一些物質。基于這一點，抗生素的發現與發明就擺脫了原先純憑借運氣的時代，而轉向有目的、有規律的尋找與合成。在接下來的二三十年中，又有多種抗生素被發現，它們包括：鏈霉素、紅霉素、金霉素、卡那霉素、制霉菌素等等。它們的發現，大大豐富了抗生素的種類，也互相彌補了各自的不足。例如：鏈霉素的發現，非常顯著地改變了結核病的預后，使得結核病人不需要通過臥床靜養和普通支持治療就能獲得很好的結核預后。隨后，禮來公司又研制出了萬古霉素，其從細胞周期、肽聚糖合成、蛋白質合成三個方面抑制里細菌的生長，是對抗細菌的一大殺器。

       在發現已經存在的抗生素這條路上走了很長一段時間后，人們的“野心”還不止于此。如何合成這些抗生素，成為科學家們新的努力目標。1966年，謝漢成功合成了6-氨基青霉烷酸，這種物質正是青霉素的類似物與前體。接著，隨著合成抗生素的興起和基因工程·、蛋白質工程的不斷發展，人們開始根據細菌

的生活特性，設計并合成抗生素。抗生素的發展，迎來了一個更加光明的時代。

超級細菌：抗生素未知的未來

       人們合成了抗生素，但是細菌也不會坐以待斃。憑借自己強大的變異機制和繁殖速度，細菌不斷進化，形成了耐藥的菌種。

       我們回到抗生素的起點。青霉素的發現，是從金黃色葡萄球菌開始的。然而就在其發現后的僅僅30年后，耐青霉素的細菌（抗甲氧西林葡萄球菌,MRSR）就在英國的一個診所中被發現。這種細菌有著對抗生素廣譜的抗性，可以經受所有-內酰胺類抗生素一律失去其所向披靡的攻擊力。而這類抗生素恰恰是最為常見的類型，包括：鏈霉素、頭孢氨芐、頭孢霉素、紅霉素等等。這就使抗感染治療變得十分困難。直至目前，這類的菌種還在全球不同地區擴散。原本的萬古霉素聯合療法，又使得其發生了抗萬古霉素的抗性，使得其治療變得更加困難。近期，研究人員又發現了一類小分子，包括類萘甲酰胺類、類維生素B類的衍生物，可以對抗這些具有廣譜抗性的細菌。但是，如果大規模使用了這類藥物，細菌又以非常快的速度發生了變異，我們又該如何應對呢？是束手就擒，還是研究出其他對抗的方法呢？

      這也給我們敲響了警鐘。抗生素的使用，一方面延長了人的生命，又一方面使得后續的治療變得更為困難。抗生素的未來，又應該何去何從呢？是研制更為高效、不易耐藥的新品種，還是更換應對策略，研發其他抗感染的方法呢？一切都只能交給時間去慢慢證明。

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