【前沿編譯】乳腺小葉病變最新進展（上篇）

小小竹排江中游 2023-04-19 發布于黑龍江

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導讀

近年來，小葉病變譜（包括原位病變和浸潤性病變）在不斷擴大，病理醫生應該及時了解新增亞型及其鑒別診斷，以便為患者進行更恰當的治療。Maria Gabriela Kuba和EdiBrogi發表在《Histopathology》的這篇綜述對此作了詳細的說明。（DOI: 10.1111/his.14829）我們將其重點內容編譯如下：

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全文包括以下幾部分內容：

（1）非浸潤性小葉瘤變（LN）：非典型性小葉增生（ALH）和小葉原位癌（LCIS）的診斷及其治療管理相關問題；

（2）免疫組化的運用；

（3）浸潤性小葉癌的幾種新亞型；

（4）具有導管和小葉混合特征的浸潤性癌的臨床病理特征及命名；

（5）浸潤性小葉癌的診斷及其臨床意義。

一

非浸潤性小葉瘤變

非浸潤性小葉瘤變是終末導管小葉單位（TDLUs）失黏附性上皮細胞的增生，可伴有終末導管Paget樣累及。

腫瘤細胞分為三種類型：A型和B型細胞以及具有小葉表型（失黏附性）、核為多形性（大小至少是淋巴細胞核的四倍）的細胞。A型細胞體積小，細胞核圓形至卵圓形，核仁不明顯，細胞質稀少。B型細胞稍大，細胞質更豐富，核仁顯著。按最新WHO分類LN分為非典型性小葉增生（ALH）和小葉原位癌（LCIS），LCIS包括經典型LCIS（CLCIS）、旺熾性LCIS（FLCIS）和多形性LCIS （PLCIS）。

1.小葉瘤變(LN)組織學診斷標準如下

ALH：TDLU細胞增生，腺泡輕微膨脹，累及腺泡<50%；

CLCIS：TDLU細胞增生，腺泡輕微膨脹，累及腺泡>50%；

FLCIS：被累及腺泡明顯膨脹，其間缺乏間質或間質極少，和/或膨脹的腺泡或擴張的導管直徑相當于40-50個細胞；可出現粉刺樣壞死及粗顆粒鈣化；可伴有大汗腺特征；

PLCIS：明顯的核多形性; 核大小>4倍淋巴細胞（相當于高級別DCIS的細胞核）；

圖1

A：經典型LCIS， A型（右）和B型（左）細胞。

B：旺熾性LCIS伴壞死。

C：旺熾性LCIS伴大汗腺特征。小葉腺泡明顯膨脹，細胞有豐富的嗜酸性胞質，沒有明顯的核多形性。

D：多形性LCIS，被累及的小葉無明顯膨脹。

E：多形性LCIS伴大汗腺特征。

F：LCIS，經典型為主，散在多形性細胞。

2.組織學診斷中的幾點說明

（1）FLCIS現在被認為是LCIS中一種獨特的形態學亞型，“旺熾性”不應該被用來描述廣泛的或彌漫的CLCIS，避免和“廣泛”CLCIS混淆。

（2）粗針穿刺活檢中偶然發現單灶A型或B型細胞增生的臨床意義尚不清楚。需仔細認真結合臨床及影像學。

（3）當出現腺泡膨脹介于CLCIS和FLCIS之間的交界性病變時，無論累及多少腺泡，都建議診斷為CLCIS。罕見情況，在以ALH或CLCIS形態為主的LN中，偶爾出現核大而多形的增生細胞，目前建議將其歸類為B型細胞構成的CLCIS。

3.主要鑒別診斷

LCIS的主要鑒別診斷是導管原位癌（DCIS）。CLCIS或FLCIS需注意與具有中低級別核的實體型DCIS（圖2A，B）鑒別，而PLCIS需注意與高級別DCIS鑒別。二級管腔及篩狀結構的存在提示導管分化；但是要警惕勿將小葉瘤變中腺泡腔殘余的良性上皮當做非典型導管增生。

此外，LCIS和DCIS可以共存于同一腺泡內（圖2C，D）。當一個原位癌出現粉刺狀壞死，而形態學上具有混合性特征，一個有用的診斷線索是壞死碎屑和鄰近腫瘤細胞之間的界面外觀。LCIS緊鄰壞死灶的腫瘤細胞呈圓形或卵圓形，失黏附表現，而DCIS腫瘤細胞更具有黏附性，緊鄰壞死碎屑的腫瘤細胞胞膜頂端形成一條清晰的線性外觀（圖2E，F）。

圖2.LCIS與DCIS形態學的重疊與差異

A，酷似LCIS的低級別DCIS。不連續的細胞膜及二級管腔的偶然出現，提示了DCIS的可能性。

B，DCIS進一步被E-cadherin標記證實。

C，具有篩狀結構的低級別DCIS與LCIS存在于同一導管中。

D，E-cadherin標記證實了兩種類型的腫瘤細胞的存在。

腫瘤細胞與壞死碎屑之間的分界有助于鑒別LCIS和DICS。與DCIS相比，LCIS（E）分界顯示更粗糙的外觀，而DCIS（F）中分界由腫瘤細胞胞膜頂端形成一條清晰的線。

4.流行病學及臨床特征

ALH和CLCIS多見于絕經前女性，通常為雙側和多中心。雖然ALH和CLCIS合并為LN，但與一般人群相比，ALH發生乳腺癌（BC）的相對風險是4-5倍，CLCIS是8-10倍，因此區分兩者可能有助于風險評估。而FLCIS和PLCIS多見于絕經后女性，通常與浸潤性小葉癌有關。不伴有浸潤性癌的情況下偶爾會在乳腺影像檢查中發現，常表現為鈣化，罕見情況下會表現為小腫塊或結構紊亂。

5.生物標記與遺傳學

CLCIS表現ER陽性和HER2陰性。FLCIS通常表現ER陽性（94-100%），5-18%的病例中HER2過表達。具有大汗腺特征的FLCIS的ER陽性率較低（33%）。伴有大汗腺特征的PLCIS可出現ER陰性而HER2過表達。所有LCIS均表達AR。除了LN的CDH1雙等位基因失活外，NGS分析證實FLCIS和PLCIS中存在ERBB2和/或ERBB3改變。這些研究表明，FLCIS和PLCIS在生物學上與CLCIS相比更具侵襲性。

6.治療管理相關問題

粗針穿刺活檢（CNB）診斷LN。非浸潤性LN的治療方案因病變類型和全球不同醫療機構的標準而異（表1）。但是大家一致認為當病理組織學和影像學結果不符時，病灶應手術切除。目前，大多數指南不支持CNB診斷ALH和CLCIS的病灶手術切除。相反，CNB診斷為PLCIS的病灶則需要手術切除。CNB診斷FLCIS的病灶應手術切除，這在美國、澳大利亞和大多數歐洲國家（FLCIS被歸類為B5a病變-原位惡性）也得到了認可，但在英國，FLCIS被歸類為B4病變，需通過14號針重復粗針活檢或真空輔助微創活檢進行處理。

表1.粗針穿刺活檢診斷小葉原位癌處理指南

AJCC癌癥分期手冊第8版沒有將LCIS列入原位癌類別。但在UICC惡性腫瘤分類的第8版中，LCIS仍然被分類為Tis。在當前的AJCC分類中，LCIS被認為是良性實體，但沒有提及PLCIS和FLCIS。

手術切緣存在經典LN無需再次手術，亦無需報告切緣狀態。PLCIS和FLCIS的治療則需完全切除病變，然而，目前還沒有關于這些病變的適當切緣距離指南（表2）。此外，PLCIS和FLCIS目前還缺乏關于放療和化學預防療效的有效數據，歐洲醫學腫瘤學會（ESMO）從治療的角度將PLCIS視為高級別DCIS，其中包括對接受保乳手術的患者進行輔助放療。

表2.手術切除非浸潤性小葉瘤變處理指南

二

免疫組化的作用

E-cadherin表達缺失被認為是小葉病變的標志;然而，高達24%的ILC和LCIS均存在E-cadherin表達或異常表達。E-cadherin的異常表達有不同的模式，如膜性表達減少（與正常小葉的染色相比）或不完全表達，核周高爾基型斑點狀表達和彌漫性細胞質染色。

然而，保留E-cadherin表達的小葉病變顯示細胞質p120表達或缺乏膜性β-catenin。建議用E-cadherin進行初步染色，以幫助分類形態不明確的癌，對于形態和E-cadherin染色不一致的腫瘤，進一步使用p120和β-catenin輔助診斷。ILC的診斷基于形態學而不需要E-cadherin染色，因為殘余的良性導管上皮細胞和混合的肌上皮細胞顯示膜性E-cadherin表達，防止其誤認為腫瘤細胞表達。

三

最近報道的ILC新亞型

1、伴有細胞外黏液分泌的浸潤性小葉癌

（ILCEM）

之前認為ILC中的黏液只出現在細胞內，而細胞外出現黏液被認為是導管分化的標志。迄今為止，文獻報道了39例ILCEM。常見于絕經后婦女（中位年齡= 62歲;范圍= 31-87），主要表現為可觸及的腫塊；多灶性并不少見，大多數腫瘤（69%）≥2 cm（范圍= 0.7-10 cm）。細胞外黏液成分所占比例在5%至95%之間，61%的病例至少有25%的黏液區。伴有細胞外黏液的病灶結構表現為黏液池中分散的腫瘤細胞、實性巢、假腺管或假篩孔狀模式。

幾乎一半的腫瘤顯示3級核。在所有病例中均可見常規單個細胞和列兵樣浸潤區域，大多數腫瘤（79%）切除后均可見印戒細胞。腺泡或實性生長模式并不少見。大多數腫瘤與LCIS相關。10%的病例中（39例中有4例）為HER2陽性，在所有病例中ER均為陽性。圖3顯示了一例ILCEM。

圖3. 浸潤性小葉癌(ILC)伴有細胞外黏液(ILCEM)

A：伴實性和經典浸潤模式的小葉癌，局灶見黏液池；

B：腫瘤細胞核多形性，偶見印戒細胞形態；

C：E-cadherin表達缺失或異常；

D：P120胞質陽性，證實小葉分化。

ILCEM大多數病例以淋巴結轉移為主。52%的病例有局部或遠處復發，近三分之一的患者死于該病，與經典的ILC相比，這些腫瘤預后較差。在復發病例中描述了涉及TP53、ERBB3、ERBB2、POLQ和CCND1的基因組改變。粗針穿刺診斷ILCEM困難，因為：

(1)假腺型或假篩狀ILCEM可能類似于導管癌

(2)腫瘤可能具有無黏蛋白的大片實性區域，這可能與實性ILC甚至浸潤性乳腺癌-非特殊類型(IBC–NST) 混淆

(3)細胞外黏蛋白歷來與導管表型相關。

參考：

Kuba MG, Brogi E. Update on lobular lesions of the breast. Histopathology. 2023 Jan;82(1):36-52. doi: 10.1111/his.14829. PMID: 36482279; PMCID: PMC9752180.

編譯/作者

崔娜住院醫師

上海長征醫院病理科

審校

陳軍主治醫師

上海長征醫院病理科

審校

顏紅柱副主任醫師

上海中醫藥大學附屬第七人民醫院病理科主任

本文系NGDP新病理團隊編譯