【前沿編譯】乳腺黏液性病變（中篇）

lym520 2023-05-25 發布于廣西

展開全文

黏液性導管原位癌

黏液性導管原位癌（DCIS）是一種導管內腫瘤性上皮細胞增殖，其特征符合DCIS的細胞形態學特征，并伴有細胞外黏液區域。DCIS的結構特征包括篩狀、實性、乳頭狀、微乳頭狀和平坦型。

診斷需要滿足2個完整導管累犯或病灶大于2mm的標準（圖4A和B）。黏液癌中，60%-75%的病例存在原位成分，黏液性DCIS是黏液癌的前驅病變。一項研究顯示了從黏液性DCIS向黏液癌轉變的兩種模式。

第一種轉變模式：在A型黏液性腫瘤中，黏液性DCIS表現為管腔內黏液潴留膨脹、局灶細胞扁平、上皮細胞減少，管壁破壞，導致惡性上皮細胞黏液囊腫樣外滲，并伴有黏液的溢出，進而向A型黏液癌轉變。

第二種轉變模式：被累犯的上皮細胞膨出，形成黏液聚集的裂隙，周圍見上皮，這就形成了B型或混合型黏液癌。

這里的診斷困境在于鑒別黏液囊腫樣病變（MLL）伴非典型（非典型導管增生），DCIS伴有導管破裂和伴DCIS的早期微浸潤性黏液癌。利用肌上皮標記物，以及遵循非典型導管增生和DCIS的診斷標準，有助于準確診斷。

圖4

兩種不同形態的黏液性導管原位癌，導管內細胞非典型增生伴細胞外黏液（蘇木精-伊紅染色，原始放大×400）。

黏液囊腫樣病變

1.流行病學和臨床表現

黏液囊腫樣病變（MLL）是一個描述性術語，用于指代與囊腫破裂和細胞外黏液相關的病變。MLLs內襯的上皮可能呈良性、不典型性增生或惡性增生。MLL最初被Rosen描述為良性黏液潴留囊腫，囊壁內襯扁平或立方上皮，伴或不伴黏液滲出。

MLL可伴有不典型增生，因此在診斷MLL時，應在病理報告中描述與MLL相關的上皮性病變，因為這些描述可以指導治療。

MLLs平均發病年齡為54歲（年齡范圍：27-82歲）。鈣化常見，乳腺影像學上經常出現呈簇的、圓形或多形性鈣化。可以形成腫塊或偶然發現，在有腫塊形成的病變中它們被描述為圓形或分葉狀，單個或多個（“串珠樣外觀”）。

2.組織學和免疫學

MLLs可呈現不同的大體外觀，切面可能顯示為多房囊性結節、膠狀黏液樣，以及由于明顯的鈣化而具有顆粒狀的黃色斑點狀等外觀。病變大小范圍在0.5-10cm，大多數小于2cm。

鏡下，MLLs由含有黏液的囊腫組成，囊腫破裂，黏液外溢到周圍的間質和脂肪組織中。在良性病變中，上皮細胞呈扁平、立方狀，缺乏非典型特征（圖5，A）。

內襯的上皮可自發脫落或因穿刺活檢脫落而漂浮在黏液中。這些脫落的上皮碎片不應被誤診為癌。顆粒狀鈣化和柱狀細胞變常與MLLs有關。

MLLs也可與增生性導管病變相關，從普通型導管增生（UDH）到扁平上皮增生，再到非典型導管增生和DCIS（圖5B到D）。粗針穿刺活檢中，34%-66%的病例存在非典型特征。

一般來說，只有一小部分MLLs與浸潤性黏液癌相關。若要診斷浸潤性黏液癌，應確定漂浮在黏液池中的惡性上皮細胞無肌上皮細胞層。

圖5.黏液囊腫樣病變（MLLs）

A，MLL無非典型性。

B，黏液外滲伴非典型上皮，與扁平上皮非典型增生最為一致。

C，MLL伴增生性導管內病變，表現為非典型特征，缺乏導管原位癌，最符合MLL伴非典型導管增生。

D，MLL，增生性導管內病變伴黏液外滲。

增生性病變表現為實性結構，中度核非典型性和病變>2mm，與MLL伴導管原位癌診斷相一致[蘇木精-伊紅染色，原始放大倍數×200（A和D）和×400（B和C）]。

3.預后

MLLs的預后取決于相關伴發病變。既往，對于空芯針活檢標本中診斷MLLs的病例均建議手術切除（由于可能存在相關的浸潤性癌）。

有趣的是，相關文獻表明，只有一小部分空芯針活檢診斷為不伴細胞非典型增生的MLL在手術切除時顯示原位癌或浸潤性癌（1.3%和1.8%的病例），而空芯針活檢診斷為伴有細胞非典型增生的MLL在手術切除時顯示原位癌或浸潤性癌（14%和4.7%的病例）。

活檢顯示MLLs的病例均應進行連續切片，以排除更嚴重的病變?？紤]到空芯針活檢診斷不伴非典型增生的MLLs升級為更嚴的重病變概率較小，一些作者認為，在臨床、影像學和病理結果相一致的病例中，通過連續切片，仍未發現非典型增生上皮，同時影像學上無明顯的腫塊，則可以考慮保守治療。

4.鑒別診斷

MLL最重要的鑒別診斷是浸潤性黏液癌。在空芯針穿刺活檢中尤其具有挑戰性，因為囊腫內襯上皮條帶扭曲、移位，在有限的標本中鑒別上皮條帶是否為良性或惡性，有時不可能。此時鑒別的關鍵在于評估細胞條帶的異型性和是否存在MLL背景性病變。

能夠提示良性MLL的診斷線索包括：缺乏游離漂浮的細胞、良性細胞形態、保留肌上皮細胞層以及脫落上皮區域有活檢史。通常在脫落的良性上皮條帶中可能存在一些肌上皮細胞，而腫瘤性病變漂浮細胞巢中則缺乏肌上皮細胞，此時肌上皮標記非常有幫助。

然而這種肌上皮標記物判讀應該謹慎，因為即使是良性的移位和錯位的上皮細胞也可能顯示肌上皮細胞染色減少或缺失。非典型導管增生的MLL和不伴黏液癌的DCIS也可能有脫落的上皮，上皮巢周圍缺乏肌上皮細胞，因此判讀必須謹慎。

背景是診斷的關鍵，穿刺活檢的診斷應趨于保守，避免手術切除等過治療。在無明顯浸潤性黏液癌的DCIS病例中，某些區域內的松散上皮簇性質可能很難確定，這種不確定性在診斷中必須備注，因為不能排除小灶黏液癌的可能性。

MCA是一種罕見的乳腺癌亞型，影像學上可以模擬MLL，可以表現為多房性囊性腫塊。然而，組織學上MCA的腫瘤細胞呈高柱狀，具有胞質內黏蛋白和復雜結構，包括簇狀、乳頭狀增生和纖細的纖維血管軸心，所有這些細胞形態學特征都是MLL不存在的。此外，與MLLs不同，MCAs是激素受體陰性。

乳腺囊性高分泌病變也具有從增生到癌的病變過程，并與MLLs相似。囊性高分泌病變囊腔內有密集的嗜酸性分泌物，類似于甲狀腺膠質，伴周圍上皮的回縮，而MLLs不同，它具有藍色的黏液，沒有上皮回縮的證據。

黏液性囊腺癌

1.流行病學和臨床表現

原發性乳腺黏液性囊腺癌（MCA）極為罕見，最近在2019年世界衛生組織（WHO）乳腺腫瘤分類更新中將其描述為原發性乳腺癌的一種變異。1998年，Koenig和Tavassoli首次描述了它，自那以后報告的病例不足30例，年齡范圍為49-96歲，中位年齡為65歲（絕經后）。

2.組織學和免疫學

乳腺的原發性MCA在組織學上與胰腺、卵巢和胃腸道等其他器官發生的同類腫瘤相似。臨床表現是一個可觸及的腫塊，腫瘤大小從0.8cm到19cm不等，中位大小為3cm。宏觀上，它的特征是一個邊界清楚的病變，有多個囊腔，并充滿膠質。

鏡下，囊性結構由高柱狀細胞組成，并有豐富的細胞內和細胞外黏液。腫瘤細胞核位于基底部，細胞異型性不明顯，黏液性或嗜酸性胞質，周圍無肌上皮細胞。

腫瘤細胞復層，呈簇狀，甚至顯示復雜的乳頭狀結構。黏液可外滲到鄰近的間質。周圍可見DCIS和非特殊類型的浸潤性癌（導管）。

雖然該腫瘤可顯示黏液癌組織學區域，但由于其三陰性免疫表型、多囊性結構和細胞內黏液，很容易與黏液癌區分開來。

免疫表型：

腫瘤細胞CK7陽性，CK20和CDX2陰性。一些腫瘤可局部表達乳腺球蛋白或GCDFP-15，后者的特征對于轉移性胰膽腺癌的鑒別特別有用。

當考慮MCA診斷時，CK7、CK20、CDX2、PAX8、WT1、CA19-9、GCDFP-15、乳腺球蛋白、GATA3、ER和PR的聯合應用可有助于排除來自其他部位的轉移。

然腫瘤傾向于ER、PR和HER2陰性（三陰性），很少有HER2陽性的病例被記錄。已證實Ki-67的增殖指數較高，從20.5%到90%不等。

3.細胞遺傳學和分子特征

由于乳腺MCAs罕見，文獻缺乏大量基因圖譜信息。一例MCAs顯示缺乏KRAS、NRAS和BRAF突變。另一例在二代測序中發現TP53、RB1、BAP1基因突變，提示腫瘤抑制基因在腫瘤發生中起關鍵作用。

4.預后

腫瘤罕見，尚未進行詳細的研究，尚無最佳治療策略。該腫瘤的特征和生物學行為尚不清楚?；谟邢薜亩唐陔S訪資料，盡管MCAs是三陰性（通常被認為是乳腺癌預后不良的因素），但總體預后似乎良好。1例患者在乳腺腫瘤切除，切緣為陰性，術后8年出現局部復發。淋巴結轉移率低，約5例。

浸潤性小葉癌伴細胞外黏液

1.流行病學和臨床表現

浸潤性小葉癌是浸潤性乳腺癌第二常見類型，與細胞內黏液產生形成的胞質內空泡和印戒細胞并不罕見；然而，細胞外黏液的產生不常與小葉表型相關。

Rosa等人在2009年首次描述了一種新的變異，即伴有細胞外黏液的浸潤性小葉癌，目前為止，大約有30例病例被描述。WHO第五版腫瘤分類簡要提到了該變異，并指出具有細胞外黏液的浸潤性小葉癌是小葉癌還是黏液癌的變異型尚不清楚。

報告的患者年齡范圍為38-87歲（中位年齡為64歲），中位腫瘤大小為43mm。

2.組織學和免疫學

大多數描述的腫瘤顯示黏液和非黏液區域。黏液區域見細胞外黏液和漂浮在黏液池中的腫瘤細胞，具有浸潤性小葉癌特征，包括印戒細胞形態、細胞失黏附和單行排列（圖6）。這些病例中，大多數都有印戒細胞形態。少數病例具有多形性小葉癌特征與細胞外黏液。

免疫組化：

腫瘤細胞膜E-鈣黏蛋白表達缺失，P120細胞質染色與經典浸潤性小葉癌相似。腫瘤主要為ERs和PRs陽性，HER2陽性在少數病例中已被報道，其頻率高于典型浸潤性小葉癌。

對8例患者進行雜交捕獲二代測序顯示了小葉型分子譜，包括1q和16q的拷貝數變異，以及FOXA1和PIK3CA基因突變。在所有病例中均發現了CDH1基因的移碼或缺失突變。

圖6.伴有細胞外黏液的浸潤性小葉癌

圖片來源：Gabor Cserni

腫瘤顯示細胞外黏液與漂浮的腫瘤細胞，核級一致，單行排列，細胞內伴有黏液的空泡（印戒細胞）（蘇木精-伊紅，原始放大×400）。

圖7.實性乳頭狀癌，這例顯示了一個大的腫瘤細胞結節，具有不明顯的乳頭狀血管軸心，腫瘤細胞片和梭形，和少量細胞外黏液灶。本圖中無浸潤證據（蘇木精-伊紅，原始放大倍數×100）。

圖8.結節性黏蛋白病，結節狀病變由粉紅色黏液樣物組成，少細胞，見血管和間質細胞，未發現上皮細胞（蘇木精-伊紅，原始放大倍數×100）。

3.預后

鑒于這種腫瘤的罕見性，所以關于治療和預后的信息都非常有限。Singh等人報道了50%的病例發生腋窩淋巴結轉移（13/26）。

基于2項共18例的研究和相對短期隨訪（≤3年），死亡率分別為20%和40%。這些數據可能反映了較高的腫瘤分期，而不是腫瘤本身有較差的預后，關于預后的評估需要進一步的研究來明確。

4.鑒別診斷

鑒別診斷包括本綜述中討論的其他病變，如黏液癌、混合性黏液-非特殊型癌、實性乳頭狀癌和化生性產基質的癌。

關鍵的鑒別點是顯著的小葉癌特征，包括單行細胞排列、細胞失黏附、E-鈣黏蛋白膜表達缺失、印戒細胞以及整個腫瘤均勻一致的核級。

有些病例HER2陽性，這一特征有助于將其區別于傳統的浸潤性小葉癌。ER陽性可以將其與乳腺化生性癌鑒別開來，后者往往是三陰性。

參考：

Upasana Joneja,Juan Palazzo.The Spectrum of Mucinous Lesions of the Breast. Arch Pathol Lab Med. 2023 Jan;147:19–29; doi: 10.5858/ arpa.2022-0054-RA

編譯

姚晶住院醫師

青海省第五人民醫院病理科

審校

顏紅柱副主任醫師

上海市第七人民醫院病理科主任

本站是提供個人知識管理的網絡存儲空間，所有內容均由用戶發布，不代表本站觀點。請注意甄別內容中的聯系方式、誘導購買等信息，謹防詐騙。如發現有害或侵權內容，請點擊一鍵舉報。