Nat Microbiol：利用完整HCMV病毒顆粒的空間蛋白圖譜揭示皰疹病毒HCMV如何欺騙人類宿主細胞

皰疹病毒非常狡猾：一旦感染，就永遠無法擺脫它。這是因為皰疹病毒會終生潛伏在人體內的某些宿主細胞中。幾乎每個成年人都在不知不覺中攜帶了九種不同的人類皰疹病毒中的至少一種。由于年齡、壓力或免疫系統減弱，皰疹病毒可能被重新激活，有時會導致嚴重的疾病。

皰疹病毒之所以如此成功，是因為它們已經很好地適應了人類，并產生有效的策略來躲避免疫系統。使受感染細胞認為自己沒有受到感染或威脅的蛋白在這種偽裝中發揮了核心作用。例如，眾所周知，每一種皰疹病毒都有一個強大的蛋白質組，這種蛋白質組中的蛋白高度適應宿主，使它能夠在感染后立即進行高效復制。

這種復雜的蛋白質組還能確保在已感染的細胞中形成多層顆粒。這些新形成的病毒---也稱為病毒顆粒---含有大量病毒蛋白和宿主蛋白。病毒顆粒中心是由核衣殼包裹的病毒 DNA。在核衣殼周圍還形成了一層由許多其他蛋白組成的被膜（tegument）。

病毒顆粒在皰疹病毒的再激活過程中發揮作用

無論以何種方式重新激活皰疹病毒，病毒顆粒都是使該病毒在體內再次復制和全身傳播的關鍵。因此，它們是長期休眠（潛伏）后疾病爆發的核心。

然而，人們對這些病毒顆粒的內部結構，尤其是被膜內的蛋白與蛋白之間的相互作用知之甚少。因此，在一項新的研究中，來自德國萊布尼茨分子藥理學研究所和柏林夏里特大學的研究人員仔細研究了這些病毒顆粒，特別是人類巨細胞病毒（HCMV）。相關研究結果于2023年8月7日在線發表在Nature Microbiology期刊上，論文標題為“Spatially resolved protein map of intact human cytomegalovirus virions”。

HCMV在人群中的感染率很高，而且非常危險，尤其是對接受移植手術的人和通過母體感染的胎兒。盡管進行了深入研究，但目前還沒有一種耐受性良好的抗病毒療法可以有效控制甚至消滅這種病毒。目前也沒有針對這種病毒的疫苗。

圖譜顯示哪些蛋白相互影響

在這項新的研究中，由萊布尼茨分子藥理學研究所的Fan Liu和柏林夏里特大學的Lüder Wiebusch領導的一個研究團隊首次繪制了HCMV顆粒內病毒和宿主細胞蛋白之間空間相互作用的詳細圖譜。他們發現宿主細胞的某些蛋白會被病毒蛋白招募，并在HCMV復制過程中發揮作用。例如，一種名為 UL32 的病毒蛋白會將一種宿主細胞蛋白（蛋白磷酸酶 PP1）招募到病毒顆粒中，以避免與其他不需要的宿主細胞蛋白結合。

萊布尼茨分子藥理學研究所病毒學家Boris Bogdanow說，“HCMV本身沒有像PP1這樣的磷酸酶，所以你可以看到這種病毒利用了宿主細胞的某些蛋白質來高效復制。”

為了逐層研究完整的 HCMV 病毒顆粒中不同蛋白之間的相互作用，這些作者使用了一種叫做交聯質譜（cross-linking mass spectrometry）的技術。Liu強調說，“這種方法還能讓我們得出這這些宿主細胞蛋白身份的結論。但是交聯法的特別之處和獨特之處在于，我們可以看到哪些蛋白相互作用之間發生了作用，以及在哪里發生作用?！?/p>

完整HCMV病毒顆粒的空間蛋白質組。圖片來自Nature Microbiology, 2023, doi:10.1038/s41564-023-01433-8。

這種創新技術從未被用于繪制皰疹病毒顆粒內相互作用的空間分布圖譜。有了這些數據，Mohsen Sadeghi 隨后在柏林自由大學構建了 HCMV顆粒的計算機模型。這種虛擬模型可以模擬病毒顆粒內的每種蛋白，并以生動的方式將它的生物物理過程進行可視化觀察。

Boris Bogdanow對這一成果進行了歸類，“這種已確定的蛋白-蛋白相互作用對于更好地理解 HCMV 復雜的生命周期非常重要。反過來，這對于找到靶向 HCMV 的候選抗病毒藥物也很重要?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Boris Bogdanow et al. Spatially resolved protein map of intact human cytomegalovirus virions. Nature Microbiology, 2023, doi:10.1038/s41564-023-01433-8.