【標準與討論】早期阿爾茨海默病診療路徑的精神科實踐指導

早期AD包括符合以下臨床標準和生物學標準的AD源性MCI和輕度癡呆。

（一）MCI和輕度癡呆的臨床標準

1. MCI臨床標準包括以下5點 ^［ 7 ］ ：（1）患者自我報告、家屬或醫生發現存在認知損害表現；（2）存在1個或多個認知領域損害的客觀證據，其中情景記憶損害為主；（3）復雜的工具性日常生活能力可以有輕微的損害，但保持獨立的日常生活能力；（4）尚未達到癡呆的診斷標準；（5）臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating scale，CDR）總體評分為0.5分。

2. 輕度癡呆的臨床標準包括以下5點 ^［ 8 ］ ：（1）起病隱匿，進行性加重，出現工作及日常生活功能的損害；（2）出現以遺忘為主（典型AD）的認知損害，同時還有非遺忘認知功能如語言功能、視空間、執行功能等的進行性損害；或者以原發性進行性失語（非典型AD）為主要表現；（3）符合癡呆的診斷標準；（4）排除其他常見的老年期神經或精神障礙，如物質使用相關精神障礙、抑郁癥等；（5）CDR總體評分為0.5分或1分。

（二）AD源性MCI和輕度癡呆的生物學標準

根據 2018 年美國老齡研究所和美國阿爾茨海默病協會（American Institute on Aging and Alzheimer′s Association of America，NIA-AA）提出的ATN診斷框架 ^［ 5 ］ ，正電子發射斷層掃描（positron emission tomography，PET）或腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）檢測提示腦內Aβ陽性，無論認知功能水平，都可確認為AD疾病譜系。依據認知功能損害嚴重程度以及社會功能受損狀況等臨床標準，進一步作出不同階段AD的診斷。

早期AD的診斷重點包括識別疑似患者、確定AD臨床診斷以及確認AD源性生物學診斷等3個關鍵步驟。

（一）識別疑似早期AD患者

早期AD患者不僅存在認知缺陷，還可能合并情緒和行為等輕度改變 ^［ 9 ］ 。輕度行為損害（mild behavioral impairment，MBI）可能與MCI并存，也可能先于MCI出現，甚至可能獨立于MCI存在。有研究發現，精神科門診中的MBI患者隨訪5年以后，69.7%的患者發展為癡呆，其中約26.8%發展為AD ^［ 10 ］ 。因此，對記憶門診、老年精神科或臨床心理科就診的60歲及以上的患者，應進行認知功能篩查。篩查工具推薦采用確認癡呆八項問卷（Ascertain Dementia 8-item Questionnaire，AD8）和簡明社區癡呆篩查量表（Community Screening Instrument for Dementia，CSI-D） ^［ 11 ］ 。

（二）確定早期AD的臨床診斷

對于疑似早期AD的就診者，精神科醫生需開展詳細的病史采集、體格檢查、精神檢查和神經系統查體；采用適宜的評估工具進行多維度神經認知、精神行為以及生活能力評估；并通過實驗室輔助檢查與生物標志物來幫助確診 ^［ 8 ］ 。

1. 病史采集：建議分別與疑似者本人、家屬或照護者（如保姆）等進行交流，盡可能獲取全面的信息；需從認知和精神行為表現兩條軸線了解癥狀演變，同時要關注疑似者的復雜社會生活能力，如照顧老伴、使用手機、做一頓比較豐盛的飯菜等。

2. 評估：（1）神經認知功能評估：需從記憶力、執行功能、語言、視空間和結構能力等方面進行評估。推薦采用認知常模項目共識成套測驗（CN-NORM Consensus Battery，CNCB）測評工具 ^［ 12 ］ 。其中，情景記憶推薦的測驗有：霍普金斯言語學習測驗、簡短視覺記憶測驗、邏輯記憶和記憶綁定測驗。（2）精神行為癥狀評估：可采用神經精神科問卷（Neuropsychiatric Inventory，NPI）或輕度行為損害癥狀清單（Mild Behavioral Impairment-Checklist，MBI-C）進行評估 ^{［ 13 , 14 ］} 。（3）社會及日常生活能力評估：建議采用復雜生活能力評估工具進行評估，了解個體在復雜生活活動中的效率、準確性、計劃能力等。

3. 實驗室檢查：（1）血液學檢查：排除其他可能造成認知下降的疾病，如貧血、甲狀腺功能減退、葉酸缺乏、維生素B ₁₂低下、梅毒感染等；（2）腦脊液檢測：排查其他可能引起認知下降的腦部疾病，如各種原因所致的腦炎或腦部感染、副腫瘤綜合征等。

4. 影像學檢查：（1）MRI結構成像：頭顱MRI采用T ₁加權成像（T ₁WI）和斜冠狀位海馬成像，評價海馬及內顳葉萎縮（MTA）的程度 ^［ 15 ］ ；（2）MRI血管病變成像：常用成像序列包括T ₂加權成像（T ₂WI）、液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）以及磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI），輔助與血管性癡呆、腦淀粉樣血管變性（Cerebral Amyloid Angiopathy，CAA）等以腦血管性病變為主的疾病加以鑒別。

5. 診斷：參照第一部分所述的MCI和輕度癡呆的臨床標準作出診斷。

6. 鑒別診斷：（1）抑郁發作：抑郁發作患者有較明確的起病時間，病前智能和人格完好，臨床癥狀以情緒低落為主，抗抑郁治療有效，無后遺明顯的智能缺損。（2）其他類型癡呆：根據臨床特點和各種檢查可予鑒別。

（三）確認AD源性生物學診斷

1. PET分子成像：Aβ-PET和Tau-PET可分別測量Aβ斑塊負荷和病理性Tau沉積。Aβ-PET陰性，不支持早期AD的生物學診斷。Aβ-PET陽性，支持腦內存在AD病理改變。Tau-PET陽性，支持腦內神經元變性的病理改變，可輔助判斷AD腦內病理改變嚴重程度。

2. 腦脊液AD生物標志物檢測：腦脊液中Aβ42蛋白水平降低，磷酸化Tau（p-Tau）或總Tau（t-Tau）水平升高，支持腦內存在AD病理改變。

3. 基因檢測：存在AD致病基因突變支持AD源性的生物學診斷。

4. 血液學檢測：有研究發現部分外周血指標在一定程度上與AD疾病狀態有關，如血漿Aβ42/40比值 ^［ 16 ］ 、p-Tau181 ^{［ 17 , 18 ］} 、p-Tau 217 ^［ 19 ］ 、膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP） ^［ 20 ］ 、神經絲輕鏈（neurofilament light chain，NfL） ^［ 21 ］ 、Aβ寡聚化水平 ^{［ 22 , 23 ］} 等，認為可通過此類外周血指標推測腦內是否有Aβ沉積狀況，為下一步是否進行腦脊液或PET生物標志物檢測提供參考 ^{［ 24 , 25 , 26 ］} 。但這些指標的臨床應用價值仍需更多的研究證據。

（一）早期AD的治療原則與方法

AD病因未明，現階段仍無法治愈，治療的主要目標是改善癥狀和延緩疾病進程。特別是多種靶向AD病理的疾病修飾治療（disease-modifying therapy，DMT）藥物的成功研發，標志著早期AD的治療目標已由改善癥狀轉變為延緩疾病進程為主。

1. 早期AD的治療原則 ^［ 8 ］ ：（1）早診斷，早干預；（2）個體化治療，首選DMT治療，聯合對癥治療和非藥物干預；（3）動態監測療效與安全性，必要時調整治療方案；（4）為患者和照護者提供疾病全程管理的支持。

2. 早期AD的治療方法：分為藥物治療和非藥物治療，藥物治療包括DMT和對癥治療。

（1）DMT：目前基于Aβ級聯假說的人源化Aβ單抗藥物（IgG1抗體），如阿杜單抗（aducanumab） ^［ 27 ］ 和侖卡奈單抗（lecanemab） ^［ 28 ］ 已被美國FDA批準用于治療早期AD患者，僅侖卡奈單抗（lecanemab）在我國獲批上市。多奈單抗（donanemab）的上市申請目前正在審理中 ^［ 29 ］ 。

（2）對癥治療：膽堿酯酶抑制劑，包括多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏，批準用于治療輕度AD癡呆患者 ^［ 8 ］ 。現有研究允許膽堿酯酶抑制劑與Aβ單抗藥物聯合使用 ^［ 28 ］ 。

（3）非藥物干預：主要包括認知訓練、神經調控和心理社會干預等。其中，認知訓練既可采用紙筆式、教學式訓練方法，也可采用數字化技術輔助認知訓練 ^［ 30 ］ 。神經調控包括重復經顱磁刺激、經顱直流電刺激、經顱超聲刺激等，其在早期AD的臨床應用價值仍需更多研究證據。適合于早期AD的心理社會干預包括認知行為治療、家庭干預和社區支持等。

（二）治療策略的制定

1. 藥物選擇：AD源性MCI患者可選用Aβ單抗藥物和非藥物干預 ^［ 31 ］ 。AD源性輕度癡呆患者可選用Aβ單抗藥物、膽堿酯酶抑制劑和非藥物干預 ^{［ 7 ， 31 ］} ，如有必要，可聯合使用膽堿酯酶抑制劑與Aβ單抗藥物。

2. Aβ單抗藥物的適宜人群選擇：（1）經復核確診為早期AD的患者適合使用Aβ單抗藥物。（2）不適合使用Aβ單抗藥物的患者為：①淀粉樣蛋白相關影像學異常（amyloid related imaging abnormalities，ARIA）高風險人群：包括具有直徑>10 mm的腦內大出血病史、腦內超過4個微出血（直徑<10 mm）、存在表面鐵沉積癥、血管源性水腫、顯著的白質高信號等提示腦淀粉樣血管病等患者；具有腦挫傷、腦軟化、腦動脈瘤或其他血管畸形、中樞神經系統感染、主要血管區域的腦卒中、癲癇發作病史，以及腦膜瘤或蛛網膜囊腫以外的腦腫瘤等增加腦出血風險的其他病變的患者；②凝血功能障礙患者：血漿D-二聚體及凝血指標提示易栓癥或高凝狀態的患者。

（一）治療效果評價指標

1. 臨床癥狀變化：建議每6個月對早期AD患者進行認知功能、精神行為癥狀和生活能力評估，判斷癥狀變化程度，綜合評價患者的臨床獲益。

2. 生物標志物水平的變化：建議每12個月進行至少1次腦脊液或PET檢查，明確腦內Aβ沉積水平的降低程度，評價藥物對神經病理過程的影響。如有條件，也可定期進行血液標志物檢測及Tau蛋白等其他生物學標志物檢測。

3. 照護結局變化：建議每6個月對照護者進行照護負擔和生活質量評定，了解患者治療依從性、照護者負擔緩解程度以及患者和照護者生活質量改善情況。

（二）治療安全性監測與不良事件管理

1.Aβ單抗藥物治療

（1）ARIA：主要包括ARIA-水腫（ARIA-edema，ARIA-E）和ARIA-出血（ARIA-hemorrhage，ARIA-H），其中ARIA-H以微出血（microhaemorrhages）和含鐵血黃素沉著（haemosiderosis）為主要特征 ^{［ 32 , 33 , 34 ］} ，通常無癥狀，少數患者可出現頭痛、意識模糊、視覺變化、眩暈、惡心、步態障礙等；嚴重的ARIA可見癲癇發作、癲癇持續狀態、腦病、昏迷和局灶性神經功能缺損等表現 ^{［ 35 , 36 , 37 , 38 ］} 。不同Aβ單抗治療后ARIA高發時間不同，如侖卡奈單抗治療相關的ARIA通常發生在啟動治療后的前3個月。在用藥初期應根據ARIA高發時間（如侖卡奈單抗在第5、7次輸注前）進行包括FLAIR和SWI序列在內的顱腦MRI檢查 ^{［ 35 , 36 ， 39 ］} ，監測ARIA的發生情況。如果患者出現可疑ARIA的臨床表現，應及時安排MRI檢查。對于已經出現ARIA的患者，應每個月復查MRI（檢查方案建議見 表1 ） ^{［ 35 ， 40 , 41 ］} ，直至影像學異常表現消失和癥狀緩解。建議在用藥第12個月時復查MRI。APOE ε4純合子及服用抗凝藥的患者建議增加MRI檢查頻率，密切監測ARIA發生情況。如患者出現ARIA，建議參照 表2 進行管理。出現以下任何狀況則應停止治療：任何大出血；出現大于2處的表面鐵沉積癥；治療后出現大于10處的微出血；發生2次以上的ARIA；出現ARIA重度臨床癥狀；需要使用抗凝血藥治療。

（2）輸液反應 ^［ 43 ］ ：可發生在任何時候，但大多發生在第1次輸注時，并可在輸液過程中或輸液后數小時內觀察到，通常在24 h內消退。主要癥狀包括發熱、流感樣癥狀（寒戰、全身疼痛、感覺搖晃和關節疼痛）、惡心、嘔吐、低血壓、高血壓和血氧飽和度降低。也可見罕見的超敏反應發生，表現為血管性水腫、支氣管痙攣和速發嚴重過敏反應等。可預防性使用甲潑尼龍40 mg或80 mg，防止輸液反應出現。如輸液反應癥狀輕，且為一過性反應，則無須停止輸注，密切觀察患者情況。在觀察到任何與過敏反應相符的體征或癥狀時，需立即停止輸液，并根據輸液反應嚴重情況進行對癥處理。出現嚴重輸液反應時，需立即停止輸注并對癥治療；使用降壓藥處理血壓升高癥狀，必要時給予生命支持。出現超敏反應者，應立即停止輸注，進行搶救。

2. 膽堿酯酶抑制劑：最常見的不良反應是胃腸道癥狀，如腹瀉、惡心和嘔吐。采用小劑量分次、與食物同服的方法，可以減輕相關癥狀。少數患者治療過程中會發生心動過緩、傳導阻滯或暈厥，建議定期復查心電圖。如果不良反應癥狀明顯，應停止治療。對于治療前心動過緩或已知心臟傳導性疾病的患者應避免使用膽堿酯酶抑制劑。

（一）醫患溝通

啟動Aβ單抗等DMT藥物治療時，需告知患者、監護人或照護者相關信息，包括：（1）明確告知DMT治療的目標為延緩病程進展，而非治愈；（2）充分告知患者及監護人、照護者Aβ單抗藥物治療的方法，如藥品信息、輸液頻次等；（3）詳細告知DMT治療輸液反應、ARIA等不良事件風險，以及治療期間安全性監測計劃。

（二）Aβ單抗藥物治療的場所和硬件條件

1. 輸液場所：患者首次輸液建議在醫療機構病房完成，后續輸液可根據就診醫療機構及患者情況，選擇在日間病房、門診、AD專病病房、輸液中心等場所輸注，嚴禁在家自行輸注。

2. 輸液設備：參照各藥品說明書準備相應的輸液設備。建議采用輸液泵將輸注時間控制在約1 h；輸液器末端需要連接低蛋白結合0.2 μm輸液管過濾器。

3. 搶救設施：醫療機構應配備好發生嚴重輸液反應后的搶救設施和藥品，如除顫儀、心電監護、支氣管擴張劑、氧氣和腎上腺素等。

本實踐指導針對精神科臨床實踐中所面臨的早期AD診療問題，基于目前的基礎研究和臨床研究成果，對診斷和治療的方法及流程進行了初步的梳理，供精神科及相關專業人員參考。本實踐指導強調立足于臨床一線，提高精神科醫生對早期AD的診斷和規范治療的認識，從而為延緩早期AD患者病情進展、改善疾病的長期結局提供科學實踐指導。

主審：于欣

編寫組專家（按姓氏筆畫排序）：于欣（北京大學第六醫院癡呆診治轉化醫學研究北京市重點實驗室）、于恩彥（中國科學院大學附屬腫瘤醫院臨床心理科）、王剛（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院神經內科）、王華麗（北京大學第六醫院記憶障礙診療與研究中心）、寧玉萍（廣州醫科大學附屬腦科醫院腦科學中心）、安翠霞（河北醫科大學第一醫院精神衛生中心）、劉莎（山西醫科大學第一醫院精神衛生科）、陳煒（浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院精神衛生科）、況偉宏（四川大學華西醫院心理衛生中心）、李濤（北京大學第六醫院老年精神科）、李霞（上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心老年精神心理科）、湯艷清（中國醫科大學盛精神科）、吳東輝（深圳市康寧醫院老年科）、肖世富（上海交通大學阿爾茨海默病診治中心）、張慶娥（首都醫科大學附屬北京安定醫院老年科）、廖崢孌（浙江省人民醫院臨床心理科）

執筆人：王華麗、王剛、劉莎

參考文獻（略）