【原】2型糖尿病治療藥物的研究進展

吉林大學遠程教育

本科生畢業論文（設計）

中文題目2型糖尿病治療藥物的研究進展

學生姓名              專業  藥  學   

層次年級 專升本2003         學號JD2003036480  

指導教師  周小平           職稱   教 授   

學習中心 安徽阜陽奧鵬學習中心 成績          

    2022年4月12日

摘  要

本文綜合闡述了什么是糖尿病，糖尿病的診斷標準，糖尿病的主要癥狀，糖尿病的分類及目前治療2型糖尿病的傳統藥物：除了磺脲類和二甲雙胍類這兩類常用降糖藥，還有闡述了其它幾類降糖藥；另外2型糖尿病新靶點的治療藥物包括糖尿病激酶激動劑、胰高血糖素受體拮抗劑、G蛋白偶聯受體119激動劑、腺苷活化蛋白激酶激動劑、游離脂肪酸受體激動劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑和11β-羥基類固醇脫氫酶1抑制劑^[1]，本文介紹了一些已經在臨床上使用或正在開發的藥物，詳細分析了2型糖尿病治療藥物的研究進展。

關鍵詞： 糖尿病   2型糖尿病  口服降糖藥  降血糖  胰島功能

目 錄

第一章 緒論··························· 1

1.1什么是糖尿病······················· 1                       

1.2糖尿病的診斷標準····················· 1

1.3糖尿病的主要癥狀····················· 1

1.4糖尿病的分類······················· 1

第二章 2型糖尿病的主要治療藥物分類··············· 2

2.1 磺脲類降糖藥······················ 2

       2.1.1 格列齊特······················ 2

       2.1.2 格列吡嗪······················ 3

       2.1.3 格列本脲······················ 3

       2.1.4 格列喹酮······················ 3

       2.1.5 格列美脲······················ 3

2.2 雙胍類降糖藥······················ 3

       2.2.1 二甲雙胍······················ 4

       2.2.2 苯乙雙胍······················ 4

2.3 α-葡萄糖苷酶抑制劑··················· 4

       2.3.1 阿卡波糖······················ 4

       2.3.2 伏格列波糖····················· 5

       2.3.3 米格列醇······················ 5

2.4 格列奈類降糖藥····················· 5

       2.4.1 瑞格列奈······················ 5

       2.4.2 那格列奈······················ 5

       2.4.3 米格列奈······················ 6

2.5 噻唑烷二酮類降糖藥··················· 6

   2.5.1 羅格列酮............................................ 6

       2.5.2 吡格列酮······················ 6

2.6胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑··········· 6

       2.6.1 艾塞那肽······················ 6

       2.6.2 利拉魯肽······················ 7

       2.6.3 索馬魯肽······················ 7

       2.6.4 阿必魯肽······················ 7

       2.6.5 度拉糖肽······················ 7

2.7二肽基肽酶4（DPP-4）·················· 8

       2.7.1 西格列汀······················ 8

       2.7.2 沙格列汀······················ 8

       2.7.3 維格列汀······················ 9

       2.7.4 利格列汀······················ 9

2.8 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（SGLT-2）············ 9

       2.8.1 達格列凈······················ 9

       2.8.2 恩格列凈······················ 9

       2.8.3 卡格列凈····················· 10

第三章 治療2型糖尿病的新靶點藥物研究進展··········· 10

3.1 葡萄糖激酶激動劑（GKA）················ 10

3.2 胰高血糖素受體拮抗劑·················· 10

3.3 G蛋白偶聯受體119（GPR119）激動劑··········· 11

3.4 腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）激動劑············ 11

3.5 游離脂肪酸受體1（FFAR1）激動劑············· 11

3.6 蛋白質酪氨酸磷酸酶-1B（PTP-1B）抑制劑········· 11

3.7 11β-羥類固醇脫氫酶（11β-HSD1）抑制劑········· 12

第四章 結論·························· 12

參考文獻···························· 13

致謝······························ 14

第一章 緒論

隨著人們生活水平的不斷提高，人們的生活方式也在發生變化。少運動、高糖、高脂肪和高蛋白飲食最終會導致越來越多的肥胖者和糖尿病患者。目前，糖尿病已成為嚴重威脅人類健康的世界性公共衛生問題之一。

1.1 什么是糖尿病

人體正常血糖為3.9至5.6 mmol/L（70~100 mg/dl），主要依靠胰腺分泌胰島素來調節血糖。當人體胰島素的分泌達到絕對或相對減少時，血糖將繼續升高，導致代謝紊亂，即糖尿病。

1.2 糖尿病的診斷標準

血糖檢查要求是：患者如果出現多食、多飲、多尿、體重降低（即三多一少）等表現，且任何時候測量的靜脈血糖值大于或等于11.1mmol/L即可以確診為高血糖。

1.3糖尿病的主要癥狀

糖尿病疼痛是多種因素共同作用的結果。它與遺傳、自身免疫和環境因素有關。典型病例的特征是“三個以上或三個以下”癥狀，其特征是過量進食、飲酒、多尿和消瘦。病程較長的糖尿病患者往往會出現各種并發癥，如眼底疼痛和神經病變等，因此一旦確診為糖尿病，必須嚴格控制血糖。

1.4糖尿病的分類

糖尿病一般分為1型糖尿病、2型糖尿病、特殊糖尿病和妊娠期糖尿病。其主要特點如下：1型糖尿病：遺傳是主要誘因，發病急，發病年齡早。它在兒童和青少年中更常見，但在任何年齡都可能發生。由于胰腺自身對胰島素分泌細胞的破壞以及體內胰島素分泌的減少，即所謂的胰島素抵抗。鑒于上述原則，患有此類疾病的人可以使用降糖藥物，這以前被稱為“非胰島素依賴型糖尿病”（即2型糖尿病）。這類患者沒有感染、壓力和其他誘因，通常沒有糖尿病酮癥酸中毒。特殊類型糖尿病：因比較罕見，這里不再贅述。 妊娠期糖尿病：這類糖尿病不會發生于懷孕前，并且大多數患者在分娩后都能恢復正常。

第二章 2型糖尿病傳統治療藥物的分類

據世衛組織估計，自1995年以來至2025年這三十年，全球糖尿病發病率將增加到3%-5%，預估將有3億糖尿病患者年齡在45-64歲至65歲之間。目前，2型糖尿病的臨床治療主要依靠服用降糖藥：2型糖尿病傳統治療藥物除胰島素外，尚有磺酰脲類藥物、雙胍類藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、格列奈類藥物、噻唑烷二酮類藥物、胰高血糖素樣肽-1共接受器激發劑、二肽基肽酶4控制劑、鈉-葡萄糖刺激共轉移蛋白-2控制劑等。

2.1磺酰脲類降糖藥（SU）

磺酰脲類降糖藥（SU）是治療糖尿病最重要的藥物之一：主要是通過細胞受體或受體的作用，提升肝糖原的合成，提高外周組織對胰島素的敏感性，增加外周組織對葡萄糖的攝入，從而達到降低血糖的目的。

磺脲類藥物（SU）也確實能促進胰島β細胞產生胰島素，但僅應用于對胰島β細胞功能沒有完全損害的病人。第一代磺酰脲類，如甲苯磺酰脲（D860）等，因效果較差故現在已經很少使用。與一代相比，不同取代基的第二代磺脲類藥物具有很大優勢，其代表藥物有格列齊特、格列吡嗪、格列本脲、格列喹酮等^[2]。

2.1.1格列齊特

格列齊特的藥理作用：（1）格列齊特屬于一種磺脲型口服降糖藥，有氮雜環結構。(2)通過促進胰β巨噬細胞產生胰島素，從而降低血糖水平，可以顯著提高餐后胰島素和C肽量的產生^[3]。(3)對胰島素釋放的影響：在二型糖尿病中，格列齊特能恢復第一時相胰島素分泌高峰的響應葡萄糖，從而提高了第二時相胰島素分泌^[4]。

2.1.2格列吡嗪

格列吡嗪的應用：適用于2-3個月對飲食控制和體育鍛煉效果不滿意的輕、中度2型糖尿病患者。β細胞需要一定量的胰島素分泌，無急性并發癥，無妊娠，無嚴重慢性并發癥。

藥理作用：本品為第二代磺脲型降糖藥，不僅能降低空腹血糖，還可以降低餐后血糖，同時可以減少糖化血紅蛋白百分之一至百分之二。胰島β細胞也可以產生胰島素，但前提條件是胰島β細胞也具有一定的合成能力并產生胰島素的條件功能^[5]。其功能機理為能與β菌細胞膜上的磺酰脲受體特異性結合，進而封閉K+通道，并誘發細胞電位變化，啟動Ca2+通道，從而提高細胞質中Ca2+的濃度，從而提高了胰島素作用的分泌^[6]。

2.1.3格列本脲

格列本脲的藥理作用：1.刺激胰島β細胞產生胰島素

2.通過增加肝門靜脈的胰島素水平或直接作用于肝臟，抑制肝臟糖原分解和糖異生

3.它還可以提高胰腺外組織對胰島素的敏感性，以及葡萄糖的利用率。

2.1.4格列喹酮

格列喹酮藥理學活性：該藥物是第二代口服給藥磺脲型降糖藥物，為一類高活性的胰島友好型β細胞制劑。

2.2 雙胍類降糖藥（BG）：

雙胍類降糖藥（BG）主要代表藥物有：二甲雙胍（降糖片）、苯乙雙胍（降糖靈）。

2.2.1二甲雙胍

二甲雙胍還能明顯改善2型糖尿病患者的糖耐量，明顯降低基礎和飯后血糖，控制肝糖原異質性，減低小腸對葡萄糖的消化吸收，提高周邊組織對葡萄糖的攝取和利用，進而提高對周邊組織的胰島素抵抗靈敏度^[7]。盡管二甲雙胍能夠降低了全天候的空腹胰島素水平和胰島素反應，但患者的胰島素分泌通常沒有變化。二甲雙胍被廣泛使用，因為它可以減少乳酸酸中毒。

2.2.2苯甲雙胍：

苯甲雙胍的主要藥物的功效為：（1）提高周邊組織對胰島素的靈敏度，提高胰島素介導的葡萄糖利用； (2) 提高葡萄糖在非胰島素依賴性組織中的應用； (3)控制肝功能葡萄糖異生，因而降低了肝功能糖輸出； (4) 控制腸壁細胞的攝取葡萄糖刺激。與胰島素作用不同，該藥不危害脂肪合成，對正常人也沒有明顯的降血糖危害。所以，苯甲雙胍即使單獨應用治療2型糖尿病時也不會造成低血糖的副作用。

2.3 α-葡萄糖苷酶抑制劑（CIGE）

α-葡萄糖苷酶拮抗劑（CIGE）的主要代表藥有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。

2.3.1阿卡波糖：

適應癥：結合飲食控制，用于：

（1） 2型糖尿病

（2） 降低糖耐量受損患者的餐后血糖

藥理作用：阿卡波糖是一類生物合成的假四糖。動物實驗結果顯示，本品對小腸壁細胞刷狀緣無影響α-葡萄糖苷酶的活力但可抑制小腸內多糖的降解，因而延緩了碳水化合物中葡萄糖的降解和同化，因而減少餐后血糖的上升。

2.3.2伏格列波糖：

伏格列波糖的藥理作用主要是由于控制雙糖類水解酶，延緩了雙糖分解的糖苷鍵，進而延緩糖類的消化和吸收，發揮降低餐后血糖的功能。

2.3.3米格列醇：

本品為第二代糖苷酶抑制劑。它是一種小分子化合物，其結構類似于葡萄糖。在食物消化過程中，α-葡萄糖苷酶能將食物中的多糖和低聚糖水解成單糖。該產品主要作用于小腸，對結腸中的碳水化合物水解幾乎沒有影響。因此，未被吸收的糖發酵引起的胃腸道不良反應不如阿卡波糖常見。

2.4格列奈類降糖藥

格列奈類降血糖藥一般是非磺酰脲類促泌劑，在國內外推出的重要代表藥劑有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。

2.4.1瑞格列奈：

  瑞格列奈的主要藥物效應是一個對短期有效的胰島促分泌素，結合細胞上的胰島細胞受體，并封閉了胰島細胞中對ATP最依賴性的鉀通道。去極化作用后，胰島細胞開啟了鈣離子通道，加速鈣質的內流，使胰腺大量產生胰島素，因而降低了血糖。

2.4.2那格列奈：

那格列奈是一類氨基酸衍生物，其功能主要取決于胰島β細胞的細胞壁上的ATP敏感性K⁺顆粒通過受體結合和封閉它，使細胞去極化作用，鈣離子通道開啟，鈣注入，進而促進胰島素的產生，從而降低血糖水平^[8]。

2.4.3米格列奈：

米格列奈屬于格列奈類的降糖藥，主要是以降低患者餐后血糖為主，它的降糖效果較強，但是持續時間作用較短，因此適合于餐后血糖明顯高于正常的2型糖尿病患者。

2.5噻唑烷二酮類

噻唑烷二酮類降糖藥的主要代表藥物有：羅格列酮和吡格列酮。

2.5.1羅格列酮

羅格列酮能增加人體肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感，控制葡萄糖的生成，從而減少了機體的胰島素水平，并有效控制了血糖。體內PPAR 受體出現于胰島素的重要靶組織中，如肝組織、脂類組織和肌組織中。該產品直接活化了PPAR-γ 核受體，該受體調節了參與葡萄糖制造、運送和使用過程的胰島素反應基因的轉錄^[9]。

2.5.2吡格列酮

吡格列酮的主要藥理作用為選擇性刺激過氧化物酶體生長因子激活受體，調控胰島素控制基因，并具有顯著提高的葡萄糖消耗、改善糖脂代謝、明顯降糖作用，降低血漿胰島素水平，抑制肝臟糖原，降低甘油酯，抑制膽固醇合成，增加脂肪酸β氫化。

2.6胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑

胰高血糖素樣肽-1是一種胰島素分泌藥物，不僅可以降低血糖，還可以減輕體重。它在心血管保護方面也顯示出優勢。其代表藥物為艾塞那肽、利拉魯肽、索馬魯肽、阿必魯肽和杜拉魯肽。

2.6.1艾塞那肽

艾塞那肽是由三十九個氨基酸所構成的長肽鏈，其分子結構中的ASN殘基在較高pH和高溫下，易于脫酰胺并生成ASP；HIS和TRP殘基則易于抗氧化；由天冬氨酸制備的長肽鍵，較其他肽鍵更容易水解和斷裂；甘氨酸以外的其他氨基酸殘基，在強堿性催化下更容易進行外消旋反應；而THR殘余物，在強堿性條件下也能夠通過去除分解的方式發生。另外，溫度和金屬離子對β消除也有影響^[10]。

2.6.2利拉魯肽

利拉魯肽也是GLP-1類似物，與人的GLP-1具有百分之九十四的序列同源性。人GLP-1可與GLP-1受體結合而活化。人GLP-1是一類內源性腸促胰島素激素，能促使人胰腺β細胞的正常發育，并可以通過葡萄糖濃度依賴的方式產生胰島素^[11]。利拉魯肽在人體中的藥代動力學和藥代動力學適用于每日一次給藥^[12]。利拉魯肽的藥理作用還包含透過減低饑餓和能源食物攝入而略微增長胃排空時間、減輕身體重量，以及減少身體脂肪。

2.6.3索馬魯肽

Semaglutide是GLP-1 類似物，與人 GLP-1 有 94% 的序列同源性。 semaglutide 的藥理作用是結構修飾，該結構修飾使肽鏈第26個蓖麻毒素位置與18碳脂肪酸側鏈相連。與 C16 的利拉魯肽相比，增加的碳鏈對白色蛋白的親和力增加了 5-6 倍^[13]。

Semaglutide是GLP-1受體激動劑，可以與GLP-1受體結合并活化。由于調節GLP-1受體功能，semaglutide通過依賴性葡萄糖促使胰島素抵抗作用，因而減少了胰高血糖素的產生，進而到達降血糖的目的。

2.6.4阿必魯肽

阿必魯肽是新型的GLP-1特異性受體激動劑，可以與胰島細胞上的GLP-1受體融合，從而活化細胞膜上偶聯g蛋白調控下的細胞內信息轉導機制，進行修補并提高胰島細胞機能，從而提高胰島素產生，進而明顯降低人體血糖濃度和糖化血紅蛋白濃度。

2.6.5杜拉魯肽

杜拉魯肽是一種GLP-1受體激動劑。它不僅能夠提高胰島素的分泌，而且可以通過減少食欲來減少葡萄糖來源，并通過延遲胃排空來減少餐后血糖的增加。在用藥頻次上，其他口服降糖藥需要每天服用，胰島素也需要每天注射，而杜拉魯肽避免了這些繁瑣的用藥環節，每周只需皮下注射一次，可以實現長期穩定的血糖控制；在降低血糖方面，其他降糖藥物主要是降低空腹血糖或餐后血糖，而杜拉魯肽可同時降低空腹血糖和餐后血糖，并能顯著降低糖化血紅蛋白；就降血糖療效而言，與一些降血糖藥物相比，杜拉魯肽的糖化血紅蛋白標準率更高。

2.7二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑

DPP-4是一種體內的酶，主要功能是分解人體的蛋白質，而DPP-4控制劑則通過失活DPP-4控制了GLP-1降解，起到降血糖作用。目前我國正式推出的DPP-4抑制劑藥物的典型代表藥品有西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀。

2.7.1西格列汀

腸道胰島刺激激素，主要包括胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性胰島素分泌多肽（GIP），在一天中從腸道釋放，并在飯后增加水平^[14]。

GLP-1能抑制胰腺細胞，產生胰高血糖素。胰高血糖素濃度的降低和胰島素水平的增加可以減少肝臟中葡萄糖的產生，從而降低血糖水平^[15]。 當血糖濃度較低時，GLP-1不會促進胰島素的釋放或抑制胰高血糖素的分泌^[16]。當葡萄糖水平高于正常值時，GLP-1 和 GIP 對胰島素釋放的影響增強^[17]。

西格列汀透過提高活性腸刺激性胰島素激素水平，以葡萄糖依賴性提高胰島素釋放作用，從而減低胰高血糖素水準。在合并高血糖水平癥 2 型糖尿病患者中，這些胰島素和胰高血糖素水平的改變，會減少糖化血紅蛋白 A1c (HbA1c) 和減少空腹和飯后血糖的水平^[18]。

2.7.2沙格列汀

Saxagliptin是一種高效并具有選擇性DPP-4 的抑制劑，可特異性的延長DPP-4 的抑制作用，延長內源性GLP-1 和 GIP 的持續時間，并降低血糖。GLP-1是攝入食物后在腸道自然產生的一種激素，調節胰島素分泌，并提高周圍組織中葡萄糖的利用率。沙格列汀的作用是阻止GLP-1的降解，從而促進環磷酸腺苷 β 細胞合成，并增加胰島素的釋放。

2.7.3維格列汀

Vigliptin是一種具有選擇性、競爭性和可逆性的DPP-4抑制劑。本品與DPP-4結合形成DPP-4復合體，抑制酶活性，增加GLP-1濃度，促進胰島生長。 細胞釋放胰島素后，胰高血糖素的濃度下降，血糖下降，對體重沒有很大影響。

2.7.4利格列汀

利格列汀可與DPP-4可逆結合，增加腸道胰島素濃度。 利格列汀由于依賴葡萄糖促使了胰島素產生，從而大大減少了胰高血糖素的產生，更好地調節體內葡萄糖平衡。它是一種DPP-4抑制劑，其降血糖機制與其他DPP-4抑制劑基本一致。

2.8  鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑，是目前防治2型糖尿病的最有效藥品。它可以有效地降低血糖，減少低血糖風險，降低血容量，提高內皮功能，緩解動脈粥樣硬化，增強心肌新陳代謝度，控制炎癥反應等，對無糖尿病心力衰竭患者也有益處。 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2的主要代表性藥物是達格列凈、恩格列凈、卡格列凈等。

2.8.1達格列凈

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（SGLT-2）在近端腎小管的表現，是完成腎小管葡萄糖再吸收的重要傳遞體。 達格列凈則是可抑制SGLT-2，以減低濾過后葡萄糖的刺激與再作用，進而減輕腎葡萄糖閾劑量，進而提高尿中葡萄糖的排泄。該產品還可以減少鈉的再吸收，增加鈉向遠端小管的轉運。這可能會影響一些生理功能，包括但不限于降低心臟前負荷和后負荷，并下調交感神經活動。

2.8.2恩格列凈

Empagliflozin是一種sglt-2 抑制劑，可以透過減低腎中葡萄糖閾值，減低對腎葡萄糖的再吸收作用，進而提高尿中葡萄糖刺激的排泄。

2.8.3卡格列凈

Canaglipazidine 是一個鈉-葡萄糖配位轉運蛋白 (sglt-2) 抑制劑。管腔內濾出的葡萄糖，大部分被近端小管中表達的sglt-2重新吸收。而Canaglipazidine則是通過拮抗sglt-2，減低人腎對過濾葡萄糖的消化吸收，從而減少人葡萄糖閾劑量，提高人尿葡萄糖排泄，進而實現了減低血糖的目的。

第三章 治療2型糖尿病的新靶向藥物的研究進展

隨著醫療科研人員的不斷努力，一些作用于2型糖尿病的新靶點的藥物已進入臨床研究的1期和2期，許多藥物正在進行臨床前研究和開發，有望成為治療2型糖尿病的新型藥物。這些藥物包括葡萄糖激酶激動劑（GKA）、胰高血糖素受體拮抗劑、G蛋白偶聯受體119（gpr119）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）激動劑、游離脂肪酸受體1（ffar1）激動劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP-1B）抑制劑和11β-羥基類固醇脫氫酶1（11）β-HSD1）激動劑等^[19]。

3.1葡萄糖激酶激動劑（GKA）

GKA的藥理作用：1.促進胰島素釋放：GKA是葡萄糖的分子傳感器，可刺激胰島素的釋放。

2.促進肝糖原合成：肝葡萄糖激活劑是肝糖原合成或糖代謝第一步的催化劑。

3.當血糖濃度超過一定閾值時，葡萄糖激酶被激活，使葡萄糖6位磷酸化，從而啟動了肝臟中肝糖原的合成和糖酵解，從胰腺中放出大量葡萄糖并推動細胞中胰島素抵抗的釋放，進而下降血糖，以保持血糖平衡。

在早期開發的GKA因低血糖風險、長期給藥失敗和血脂異常而失敗后，如何解決上述問題是新GKA開發中亟待解決的問題。

3.2胰高血糖素受體拮抗劑

胰高血糖素是由胰島細胞分泌，在生理狀態下，胰島素在飲食中占主導地位，促進靶組織的葡萄糖攝取，降低血糖；禁食期間胰高血糖素從肝臟釋放葡萄糖進入血液，提高血糖，維持正常血糖。在2型糖尿病中，這種反饋系統是不平衡的，胰島素分泌相對或完全減少，胰高血糖素水平升高，這兩種情況都會導致高血糖。所以，胰高血糖素受體功能抑制劑（GRA）經過拮抗胰高血糖素的功能，可以恢復胰高血糖素和胰島素相互之間的穩定。

3.3 G蛋白偶聯受體119（gpr119）激動劑

G蛋白偶聯受體119是G蛋白偶聯受體家族的成員。G蛋白偶聯受體119激動劑作為一種新型機制的抗糖尿病藥物，有以下優點和缺點：1。根據1期臨床試驗，它可以顯著降低低血糖的風險。2.G蛋白偶聯受體119激動劑具有高度親脂性，容易導致藥物細胞毒性和生物安全問題。因此， G蛋白偶聯受體119（gpr119）激動劑猶如一把雙刃劍，有經驗的醫生可以綜合其優缺點的前提下，謹慎應用。

3.4腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）激動劑

腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是一種重要的蛋白激酶，短期效果：調節能量代謝；長期效果：AMPK可以調節基因轉錄。此外，AMPK還參與調節胰島β細胞分泌胰島素。AMPK激活可以積極調節補充細胞ATP供應的信號通路。此外，它也是脂質代謝和糖代謝的主要調節因子。

3.5 游離脂肪酸受體1（FFAR1）激動劑

游離脂肪酸受體1（FFAR1）是由人類FFAR1基因編碼的一類G蛋白偶聯受體。胰島素分泌的葡萄糖依賴性使受體成為治療2型糖尿病的良好靶點。與現有療法相比，該受體的副作用較少。FFAR1激動劑不僅可以刺激胰島細胞促進胰島素分泌，還可以作用于腸道內分泌細胞促進腸道胰島素分泌。

3.6蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP-1B）抑制劑

蛋白質酪氨酸磷酸酶（PTP）是一類信號轉導酶，在細胞遷移、基因轉錄、離子通道開放和關閉、免疫反應、細胞凋亡和成骨發育也受PTP的調控^[20]。

在PTP大家族中，蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP-1B）可以通過胰島素受體底物-1（IRS-1）和胰島素受體底物-2（IRS-2）的去磷酸化來降低胰島素信號，因此PTP-1B是開發新的抗糖尿病藥物的靶點^[21]。

3.7 11β-羥基類固醇脫氫酶1（11β-HSD1）抑制劑

11β-HSD是一個依賴輔酶(p) h的微粒體酶，隸屬于短鏈脫氫還原物酶(SDR)的蛋白超家族， 有11β-HSD1和11β-HSD2兩個同工酶體。11β-HSD1廣泛分布于體內，尤其是肝臟、脂肪、骨骼肌、大腦和其他代謝活躍的組織中。研究發現，11β-HSD1在體外同樣有氧化酶和還原酶活力。在人體，由于內質網中高濃度的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），11β-HSD1的主要特征是活性降低。

選擇性11-HSD1抑制劑能有效降低氫化可的松濃度，影響胰島素敏感性，增加胰島素分泌，改善2型糖尿病和代謝綜合征病理狀況。

目前有許多研究證明11-HSD1是治療代謝綜合征的重要靶點之一。 由于對11-HSD1確切作用機理的研究日益明確和廣泛，人們相信11-HSD1抑制劑可能作為治療2型糖尿病的有效治療手段。

第四章 結論

2型糖尿病的治療藥物呈“百家爭鳴”之勢，在眾多降糖的藥物中目前尚沒有一種有效的治療藥物能完全治愈2型糖尿病，現階段主要依靠有效的干預控制血糖值到達一定的可控范圍內，從而降低并延緩2型糖尿病的并發癥。2型糖尿病的治療藥物主要分為傳統藥物和具有新靶點和新作用機制的治療藥物，但由于2型糖尿病發病機制十分復雜涉及的酶和受體也十分眾多，故也使新藥的研發還存在諸如單靶點藥物作用較窄、降糖作用較弱、作用于全身系統會引起或多或少的不良反應、副作用等問題，故2型糖尿病的治療藥物的研究仍是困難重重。

參考文獻：

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致 謝

在完成畢業論文期間，感謝周小平教授及邱萍老師的耐心輔導，感謝老師們對我獨立思考能力的培養及對我書寫論文的嚴格要求。同時，感謝大學的幾年中教過我們的所有老師，在學習過程中，我更加深刻地懂得了知識的重要性。總之，在學習中我感到緊張而充實，更感到了知識的力量，倍增繼續學習的動力，最后祝所有的老師們工作順利！