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前言：血栓性微血管病（TMA）是一類臨床表現(xiàn)為非免疫性微血管病性溶血性貧血（MAHA）、血小板消耗性減少和多器官（如腎臟、中樞、眼、心臟及胃腸）功能障礙三聯(lián)征的疾病。TMA的病理生理機(jī)制是內(nèi)皮細(xì)胞損傷和/或局部凝血異常導(dǎo)致的毛細(xì)血管和/或小動(dòng)脈血栓形成，鏡下可見毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、管腔狹窄、微血管血栓等。TMA主要包括溶血尿毒綜合征（HUS）和血栓性血小板減少性紫癜（TTP）兩大類。TTP發(fā)病機(jī)制主要是遺傳性（<5%，ADAMTS13基因突變導(dǎo)致ADAMTS13蛋白酶先天合成不足）或獲得性（>95%，各種原因?qū)е翧DAMTS13自身抗體形成）因素導(dǎo)致血管性血友病因子（vWF）裂解酶（ADAMTS13）功能缺陷（ADAMTS13活性<10%），引發(fā)vWF多聚體裂解障礙，導(dǎo)致微血管血栓形成，器官功能障礙以中樞受累為主（神經(jīng)精神異常）。HUS發(fā)病機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，病因多樣，如細(xì)菌病毒感染、補(bǔ)體旁路途徑（CAP）調(diào)控異常、代謝相關(guān)、藥物相關(guān)、繼發(fā)于其它疾病等，可分為經(jīng)典型HUS（即產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌相關(guān)溶血尿毒綜合征[STEC?HUS]）、非典型HUS（aHUS）和繼發(fā)性HUS（sHUS）三類，器官功能障礙以急性腎臟損傷為主。  圖1. TMA相關(guān)疾病分類，aHUS和sHUS界限相對(duì)模糊，aHUS主要強(qiáng)調(diào)發(fā)病機(jī)制是補(bǔ)體調(diào)控途徑異常（補(bǔ)體通路基因突變或自身抗體）介導(dǎo)的（John Sperati） 1. HUS疾病分類 1.1 經(jīng)典型HUS：是最常見的TMA，又稱產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌相關(guān)溶血尿毒綜合征（STEC?HUS）或腹瀉相關(guān)溶血尿毒綜合征（D HUS），多見于兒童，夏季高發(fā)，產(chǎn)志賀毒素（Shiga-toxin）大腸桿菌（E.coli?）感染導(dǎo)致，O157:H7或0104:H4血清型最常見，多有急性胃腸炎前驅(qū)癥狀，如發(fā)熱嘔吐、腹痛腹瀉、血樣便、出血性腸炎等。 1.2 非典型HUS（aHUS）：aHUS主要指發(fā)病機(jī)制是由補(bǔ)體通路基因突變（占26%-62%）或自身抗體引發(fā)的補(bǔ)體旁路途徑（CAP）異常活化導(dǎo)致的HUS。在aHUS中，細(xì)菌病毒感染、實(shí)體器官/造血干細(xì)胞移植、自身免疫、腫瘤、妊娠或細(xì)胞毒藥物等僅是疾病發(fā)生的觸發(fā)因素（Triggers），而非決定性因素。
圖2. aHUS診斷路徑（Fadi Fakhouri, et al.） 1.3 繼發(fā)性HUS（sHUS）：sHUS和aHUS的主要區(qū)別是有無補(bǔ)體通路異常介導(dǎo)。sHUS主要指發(fā)病機(jī)制是由細(xì)菌病毒感染、實(shí)體器官/造血干細(xì)胞移植、自身免疫、腫瘤、妊娠或細(xì)胞毒藥物等（決定性因素）導(dǎo)致的HUS。在sHUS中，導(dǎo)致CAP異常激活的補(bǔ)體通路基因突變或自身抗體相對(duì)少見，C5補(bǔ)體抑制劑治療多無效。 2. HUS發(fā)病機(jī)制 2.1 經(jīng)典型HUS：志賀毒素（Shiga-toxin）是一種較強(qiáng)的細(xì)胞毒素，可通過Domain B結(jié)合到細(xì)胞膜表面糖脂GP3（腎小球內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)），其Domain A可誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡等，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板活化等，促進(jìn)微血管血栓形成。
圖3. aHUS和妊娠相關(guān)HUS中CFH, CFI, MCP, C3, CFB, THMD基因突變檢出率顯著高于經(jīng)典型HUS和sHUS（Fadi Fakhouri, et al.） 2.2 非典型HUS（aHUS）和繼發(fā)性HUS（sHUS）：aHUS發(fā)病機(jī)制主要是補(bǔ)體通路基因突變或自身抗體引發(fā)的補(bǔ)體旁路途徑（CAP）異常活化，具有一定的基因易感性遺傳學(xué)背景，感染等僅是觸發(fā)因素、不占主導(dǎo)作用，治療周期長(zhǎng)，易復(fù)發(fā)進(jìn)展，預(yù)后較差。sHUS發(fā)病機(jī)制主要是細(xì)菌病毒感染、實(shí)體器官/造血干細(xì)胞移植、自身免疫、腫瘤、妊娠或細(xì)胞毒藥物等繼發(fā)性因素導(dǎo)致的微血管血栓形成，原發(fā)疾病解除后，復(fù)發(fā)率較低。  圖4. HUS發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)—各種機(jī)制導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凝血異常和微血管血栓形成（T. Sakari Jokiranta.） 3. HUS基因檢測(cè) 在aHUS中，基因遺傳學(xué)背景是其重要致病因素，補(bǔ)體通路相關(guān)基因突變發(fā)生率約26%-62%，且決定aHUS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和C5抑制劑治療周期，應(yīng)行全面基因檢測(cè)（NGS MLPA）。而在經(jīng)典型HUS和sHUS中，基因遺傳學(xué)背景扮演次要角色，可不進(jìn)行基因檢測(cè)。  圖5. HUS發(fā)生的兩大機(jī)制—外在環(huán)境導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞損傷和內(nèi)在基因遺傳學(xué)背景，不同類型HUS中二者扮演的角色不同（Juliette Leon.） 全面基因檢測(cè)（NGS MLPA）主要覆蓋15種基因：ADAMTS13, C3, CD46, CFB, CFH, CFHR1, CFHR2, CFHR3, CFHR4, CFHR5, CFI, DGKE, THBD, MMACHC, PLG。NGS主要檢測(cè)基因突變和小片段插入/缺失等，MLPA主要檢測(cè)拷貝數(shù)變異、基因缺失和多態(tài)性位點(diǎn)等。
圖6. aHUS主要基因突變發(fā)生率和臨床特征（Mini Michael, et al.）  圖7. 基因突變?cè)赼HUS治療周期和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中扮演重要角色（Anuja Java.） |
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