重癥患者 D - 二聚體升高的原因及治療流程

重癥患者 D - 二聚體升高的原因及治療流程

重癥醫學

摘要

D - 二聚體水平升高作為重癥患者管理中的關鍵生物標志物日益受到關注，它反映了潛在的凝血和纖溶系統激活。本報告全面分析了導致重癥患者 D - 二聚體升高的病理生理原因，并闡述了旨在減輕其臨床后遺癥的當前治療流程。基于大量臨床試驗數據、觀察性研究和系統綜述，報告強調 D - 二聚體升高可能由新冠相關高凝狀態、膿毒癥誘導的凝血功能障礙、彌散性血管內凝血（DIC）、惡性腫瘤以及各種血栓炎癥狀態引起。討論了包括調整抗凝策略、支持治療和靶向治療在內的治療流程，并關注患者個體風險特征。報告強調，在重癥監護環境中，將實驗室檢查結果與臨床評估相結合對于優化治療決策和改善患者結局至關重要。

一、引言

D - 二聚體是纖溶酶介導交聯纖維蛋白溶解產生的纖維蛋白降解產物，已被廣泛接受為重癥患者凝血和纖溶系統激活的敏感實驗室標志物。D - 二聚體升高的臨床意義是多方面的，它不僅反映血栓狀態，還能體現導致疾病嚴重程度和患者死亡率的潛在炎癥和免疫反應。在重癥患者群體中，特別是在新冠患者中，D - 二聚體檢測已被用作替代性預后指標，可能指導抗凝治療的強度和其他支持措施。本報告旨在深入回顧重癥患者 D - 二聚體升高的原因，并探討在臨床試驗和觀察性研究中提出和評估的治療流程。

二、D - 二聚體升高的病理生理學和原因

（一）感染誘導的凝血功能障礙與新冠

重癥新冠患者常出現 D - 二聚體水平升高，這是由廣泛的內皮損傷、炎癥細胞因子釋放以及病毒對凝血瀑布的直接作用介導的高凝狀態所致。已知新冠病毒感染會引發 “細胞因子風暴”，促進內皮功能障礙，導致促凝和抗凝因子失衡，進而引發微血管血栓形成和隨后的 D - 二聚體升高。此外，新冠患者 D - 二聚體水平升高與 C 反應蛋白（CRP）和鐵蛋白等其他炎癥實驗室參數相關，強調了其作為免疫失調間接指標的作用。新冠中感染、炎癥和凝血之間的相互作用形成了血栓前環境，通常需要積極的抗凝管理，以預防深靜脈血栓（DVT）、肺栓塞（PE）和其他血栓栓塞并發癥的發生。

（二）膿毒癥、全身性感染和彌散性血管內凝血

在非新冠重癥疾病中，膿毒癥和嚴重全身性感染是凝血功能障礙的主要驅動因素，導致彌散性血管內凝血（DIC），進而使循環中 D - 二聚體水平升高。膿毒癥誘導的宿主免疫反應失調會激活免疫細胞和內皮表面的組織因子表達，強化凝血瀑布，導致整個血管樹中微血栓的形成。由此產生的凝血酶生成不僅消耗凝血因子，還激活纖溶途徑，從而增加纖維蛋白凝塊的分解，提高 D - 二聚體濃度。因此，膿毒癥患者 D - 二聚體升高反映了血管內凝血形成和繼發性纖溶的雙重病理，多項研究已證實高水平 D - 二聚體與不良結局和死亡率增加相關，體現了其預后意義。

（三）惡性腫瘤相關的高凝狀態

惡性腫瘤是重癥患者 D - 二聚體水平升高的另一個重要原因。腫瘤細胞可通過直接分泌促凝因子和引發擾亂凝血系統的全身性炎癥反應來誘導血栓前狀態。在腫瘤患者中，特別是轉移性疾病患者，持續升高的 D - 二聚體水平與腫瘤負荷增加、疾病進展和較差的總體預后相關。在這種情況下，由于癌癥相關高凝狀態與感染或 DIC 等其他疾病存在重疊，評估 D - 二聚體水平具有挑戰性，但其檢測仍然是風險分層和監測治療反應的有用輔助手段。

（四）血栓栓塞事件和其他血管疾病

D - 二聚體水平升高最經典地與靜脈血栓栓塞相關，包括深靜脈血栓和肺栓塞，因為纖維蛋白凝塊的形成和隨后的降解導致循環中 D - 二聚體可測量地增加。在重癥患者中，制動、機械通氣和其他風險因素進一步增加了血栓栓塞并發癥的發生風險。此外，動脈血栓形成、急性冠脈綜合征和中風也可能升高 D - 二聚體水平；然而，在這些情況下，D - 二聚體的診斷特異性有限，需要輔助影像學檢查來明確潛在病理。

（五）其他促成因素

評估 D - 二聚體升高時，必須考慮幾種非血栓性疾病。在重癥患者中，高齡、腎功能不全、近期手術或創傷以及慢性炎癥性疾病等因素都可能導致基線 D - 二聚體水平升高。特別是腎功能不全可能導致 D - 二聚體片段清除受損，即使在沒有活動性血栓形成的情況下，也會導致 D - 二聚體值持續升高。同樣，包括肝臟疾病、非感染性原因引起的彌散性血管內凝血和產科并發癥在內的其他疾病也可能表現為 D - 二聚體升高，從而使臨床解釋復雜化，需要進行全面的診斷評估。

三、診斷考慮和風險分層

對重癥患者 D - 二聚體水平升高的解釋需要仔細結合臨床發現和其他實驗室參數。由于 D - 二聚體敏感性高，其升高可作為凝血病理激活的早期預警信號；然而，其特異性低，這要求臨床醫生結合風險評分、影像學檢查和系列測量來區分各種病因。例如，臨床概率評分結合計算機斷層掃描肺血管造影或血管多普勒超聲等影像學檢查，有助于在疑似病例中確認靜脈血栓栓塞的診斷。此外，系列監測 D - 二聚體水平有助于評估治療干預的反應，特別是在接受抗凝治療或正在接受膿毒癥和彌散性血管內凝血治療的患者中。

四、D - 二聚體升高的治療流程

（一）抗凝治療

對于因血栓風險導致 D - 二聚體升高的患者，治療管理的基石是抗凝治療。在新冠和其他與高凝狀態相關的重癥疾病中，已研究了預防性和治療性抗凝方案，以預防危及生命的血栓栓塞并發癥的發生。低分子肝素（LMWH），如依諾肝素，因其相對易于給藥和可預測的藥代動力學特征而被頻繁強調。對于有低分子肝素使用禁忌證的患者，如嚴重腎功能不全或肥胖患者，普通肝素（UFH）是一種替代選擇，通過監測活化部分凝血活酶時間（APTT）可以更靈活地調整劑量。靶向治療性抗凝策略通常以 D - 二聚體閾值為指導，一些研究表明，D - 二聚體顯著升高的患者（例如，水平超過 1.5-3.0μg/mL，甚至超過正常上限的六倍）可能從抗凝強度升級中顯著獲益。

（二）抗炎和抗凝聯合方法

在某些重癥患者群體中，特別是那些患有重癥新冠的患者，治療流程采用了抗凝治療與抗炎干預相結合的綜合方法。皮質類固醇，如甲基強的松龍，已與肝素聯合使用，以減輕過度炎癥的宿主反應并減少細胞因子介導的凝血紊亂。這種雙重模式不僅旨在限制血栓擴展，還旨在抑制內皮損傷和相關的高凝狀態，從而可能提高這些高危患者的總體生存率。

（三）新型治療化合物和輔助治療

除了常規抗凝外，正在評估新興療法以靶向 D - 二聚體升高的潛在觸發因素。例如，非抗凝肝素衍生物，如 M6229，已在重癥膿毒癥患者中進行研究，目的是中和導致炎癥和凝血異常的細胞外組蛋白。同樣，作為硫化氫（H?S）供體的硫代硫酸鈉（STS）正在新冠患者中進行評估，利用其抗炎、抗氧化和器官保護特性，試圖減少導致 D - 二聚體升高的級聯反應。這些新型干預措施仍處于臨床研究的早期階段，其安全性、耐受性和總體療效仍有待通過嚴格的隨機對照試驗充分確定。

（四）支持治療和基礎疾病管理

由于 D - 二聚體水平升高通常反映多種伴隨病理，治療流程還必須針對潛在的疾病驅動因素。在膿毒癥患者中，早期抗菌治療結合血流動力學支持和感染源控制是減輕凝血瀑布激活的核心。在彌散性血管內凝血病例中，管理是多方面的，可能包括在出血情況下使用血小板或凝血因子替代治療，同時仔細監測凝血參數。同樣，在腫瘤患者中，治療策略通常集中在及時識別和管理惡性腫瘤，啟動腫瘤治療并使用預防性抗凝以防止癌癥相關血栓形成。這些干預措施確保 D - 二聚體水平升高不會被孤立看待，而是作為需要綜合治療的更廣泛臨床背景的一部分。

（五）基于風險分層的定制抗凝方案

鑒于重癥患者的異質性，“一刀切” 的抗凝方法并不理想，治療必須根據患者的風險特征進行個體化。臨床方案越來越提倡使用經過驗證的評分系統進行風險分層，納入患者年齡、腎功能、基線合并癥和 D - 二聚體升高程度等因素。對于被認為血栓栓塞事件風險特別高的患者，可能需要更高劑量的低分子肝素或更長時間的抗凝，而低風險患者可能只需要標準的預防措施。這種適應風險的方法還需要密切監測潛在的出血并發癥，并定期重新評估凝血參數和臨床狀態。

五、監測、預后和臨床結局

（一）D - 二聚體水平的系列監測

重癥患者 D - 二聚體水平的動態性質強調了系列測量對跟蹤疾病進展和治療反應的重要性。在新冠和膿毒癥等疾病中，D - 二聚體趨勢已被證明與臨床改善或惡化相關，因此可作為有用的預后標志物。系列監測還有助于調整抗凝治療，使臨床醫生能夠根據 D - 二聚體值的變化調整劑量，從而平衡血栓風險與潛在出血風險。

（二）與其他凝血標志物的整合

D - 二聚體最好結合其他實驗室檢查進行解讀，如凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（aPTT）、纖維蛋白原水平和血小板計數。將這些生物標志物與臨床評分系統（如國際血栓與止血學會（ISTH）彌散性血管內凝血標準）相結合的綜合評估提高了診斷準確性，并指導所需治療的緊迫性和類型。這種多模式方法在重癥患者中尤為重要，因為膿毒癥、凝血功能障礙和血栓栓塞性疾病之間的重疊否則可能導致診斷模糊。

（三）對死亡率和發病率的影響

多項研究已證實，顯著升高的 D - 二聚體水平與死亡率增加、多器官衰竭發生率更高以及重癥監護病房（ICU）住院時間延長獨立相關。例如，在新冠患者中，超過規定臨界值（如 1.5μg/mL 或更高值）的 D - 二聚體水平與死亡風險呈指數級上升相關，強調了這種生物標志物的預后意義。D - 二聚體極度升高，特別是當伴隨其他凝血試驗異常時，需要緊急診斷評估和積極治療干預以改善臨床結局。

六、挑戰、爭議和未來方向

（一）重癥患者的特異性與敏感性

將 D - 二聚體用作臨床決策工具的長期挑戰是在其高敏感性與有限特異性之間取得平衡。由于在多種病理條件以及正常生理狀態（如高齡或近期創傷）中都可觀察到 D - 二聚體水平升高，單純依賴 D - 二聚體可能導致不必要的診斷檢查或不適當的治療升級。未來的研究需要完善診斷臨界值，并將 D - 二聚體與新型生物標志物相結合，以提高特異性，特別是在區分重癥患者的血栓栓塞事件和全身性炎癥反應時。

（二）抗凝作用和出血風險

盡管治療性抗凝在降低血栓并發癥和可能改善 D - 二聚體顯著升高情況下的死亡率方面顯示出前景，但出血風險仍然是一個嚴重問題。升級抗凝的決定必須權衡減少血栓形成的潛在益處與過度抗凝相關的危害，特別是在伴有凝血功能障礙或出血風險高的患者中。幾項研究試圖描述最佳給藥策略，并強調需要個體化方案來平衡這些相互競爭的風險，但隨著更多證據的積累，共識指南仍在不斷發展。

（三）新興療法和個性化醫療

隨著針對凝血和炎癥潛在病理生理機制的新藥物的研究，重癥 D - 二聚體升高患者的治療前景正在迅速發展。非抗凝肝素衍生物、硫化氫供體和其他輔助療法代表了有希望的干預途徑，可能補充傳統抗凝方案。未來側重于個性化醫療方法的臨床試驗，包括基因組、蛋白質組和生物標志物分析，有望進一步完善治療方案，并使臨床醫生能夠根據患者的個體風險特征和潛在病理生理調整治療。

（四）多模式診斷方法的整合

鑒于重癥患者 D - 二聚體升高的復雜性，將實驗室標志物與影像學研究和臨床評分系統相結合的多模式診斷方法對于全面評估至關重要。最近的研究強調，僅依賴 D - 二聚體水平可能導致血栓風險分類錯誤；因此，結合計算機斷層掃描肺血管造影、多普勒超聲研究和超聲心動圖等模式有助于提高診斷準確性并指導適當的治療干預。這種綜合框架不僅有助于快速診斷，還有助于縱向監測治療效果和疾病進展。

七、病例示例和臨床方案

（一）重癥新冠患者 D - 二聚體升高的管理

以典型的重癥新冠患者為例，其表現為呼吸窘迫、炎癥標志物升高和 D - 二聚體水平顯著高于正常閾值。在這種情況下，臨床醫生通常以標準劑量的低分子肝素啟動預防性抗凝；然而，如果 D - 二聚體水平超過預定義的閾值（例如，大于 1.5μg/mL 或明顯更高），可以考慮升級為治療性給藥方案。同時，可以給予包括皮質類固醇在內的輔助治療，以減輕細胞因子風暴，從而減少進一步的內皮損傷和凝血瀑布激活。通過系列 D - 二聚體測量和影像學研究密切監測患者的進展，以檢測潛在的血栓栓塞事件，并根據臨床反應和新出現的安全問題對抗凝方案進行調整。

（二）膿毒癥合并彌散性血管內凝血患者 D - 二聚體升高的管理

對于出現符合彌散性血管內凝血實驗室特征（包括 PT 和 aPTT 延長、血小板減少和 D - 二聚體水平升高）的膿毒癥患者，治療策略需要在抗凝和支持治療之間取得微妙平衡。使用廣譜抗菌藥物積極治療潛在感染和控制感染源至關重要，同時給予可能包括血液制品替代在內的支持治療以管理出血并發癥。在這種情況下，對于血栓形成風險超過出血風險的患者，可以謹慎使用肝素，并且必須頻繁重新評估凝血參數以防止不良結局。

（三）腫瘤患者的特殊考慮

對于患有基礎惡性腫瘤的重癥患者，由于癌癥誘導的高凝狀態和復發性靜脈血栓栓塞的風險，D - 二聚體升高的解釋更加復雜。這些患者的治療流程通常包括入院時啟動預防性抗凝，并根據 D - 二聚體的顯著升高進行調整。腫瘤管理，包括化療或靶向治療，與血栓風險的管理同步進行，同時確保警惕監測出血并發癥和與其他治療的相互作用。在某些情況下，可能需要住院后延長血栓預防，以降低復發性血栓形成的長期風險。

八、討論

重癥患者 D - 二聚體升高的多因素原因需要全面和個體化的診斷和管理方法。一方面，雖然 D - 二聚體升高與血栓栓塞事件和彌散性血管內凝血等凝血功能障礙密切相關，但它也反映了對嚴重炎癥、感染和惡性腫瘤的更廣泛全身反應。這種生物標志物的非特異性通常要求臨床醫生使用額外的診斷工具和臨床判斷來準確分類潛在病因，以便啟動適當的治療措施。此外，治療前景仍在不斷發展，傳統療法如低分子肝素和普通肝素構成了血栓栓塞預防和治療的基礎，而新興療法強調了更有針對性的干預措施的潛力，這些干預措施可同時解決促凝狀態和驅動 D - 二聚體升高的炎癥成分。管理的一個特別具有挑戰性的方面是在抗凝益處與固有出血風險之間取得平衡，這在伴有合并器官功能障礙或凝血功能障礙的重癥患者群體中往往更為突出。在臨床實踐中，通常采用多模式和迭代方法，結合系列 D - 二聚體監測、與其他凝血參數的整合以及影像學研究，以確保治療適當地適應患者不斷變化的臨床狀態。患者群體的異質性，包括疾病病因、基礎合并癥和個體治療反應的差異，強調了需要通過持續研究和臨床試驗完善個性化治療方案。此外，將 D - 二聚體用作預后工具激發了人們對其不僅作為血栓風險標志物，還作為整體疾病嚴重程度的指標和包括死亡率增加和 ICU 住院時間延長在內的不良臨床結局的預測指標的作用的興趣。這種預后潛力對于重癥監護環境中的資源分配和風險分層具有重要意義，在這些環境中，及時和量身定制的干預可能挽救生命。總之，重癥患者 D - 二聚體升高的臨床管理體現了重癥醫學固有的復雜性，需要在診斷嚴謹性和治療靈活性之間仔細平衡，并需要進一步研究以驗證新興治療方法和優化臨床結局。

九、結論

重癥患者 D - 二聚體水平升高代表了多種病理生理過程的匯合，包括凝血瀑布激活、全身性炎癥、內皮損傷，并且在許多情況下，明顯的血栓栓塞現象。D - 二聚體升高的原因多種多樣，包括新冠相關高凝狀態、膿毒癥誘導的彌散性血管內凝血、惡性腫瘤相關血栓形成以及腎功能不全和術后狀態等非血栓性疾病。治療流程同樣是多方面的，抗凝治療（主要使用低分子或普通肝素）構成了高血栓栓塞并發癥風險患者管理的基石，而支持治療和基礎疾病管理仍然是治療策略的關鍵組成部分。此外，新興干預措施和個性化方法有望完善治療方案，并在最大限度地降低出血風險的同時改善患者結局。最終，將系列 D - 二聚體測量與其他實驗室評估和影像學模式相結合，對于快速診斷和有效管理出現 D - 二聚體水平升高的重癥患者至關重要。這些患者中凝血和炎癥途徑之間的復雜相互作用值得進行持續研究，以闡明積極抗凝和風險緩解之間的最佳平衡，從而推進重癥醫學領域并提高這一脆弱人群的生存率。

認識到由于 D - 二聚體的非特異性，當前診斷面臨挑戰，建議臨床醫生在決定干預途徑時考慮完整的臨床背景，包括患者病史、合并癥和實驗室值的動態變化。隨著未來的研究進一步闡明重癥患者 D - 二聚體升高的閾值和最佳給藥策略，早期識別 D - 二聚體升高可能為及時治療干預提供寶貴的窗口，并最終改善重癥患者的預后和降低死亡率。

總之，雖然 D - 二聚體水平升高是重癥患者潛在危及生命的凝血激活的關鍵標志物，但其解釋需要謹慎的臨床判斷和綜合診斷方法。現有證據支持在選定的高危人群中使用升級的抗凝治療，盡管需要量身定制的治療方案來平衡血栓和出血風險。隨著正在進行的臨床試驗和觀察性研究繼續闡明重癥患者 D - 二聚體升高的病理生理學和管理，多學科、個性化的護理方法對于優化當代重癥監護實踐中的患者結局至關重要。