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每天一個藥點，每天進步一點~ 達利雷生 NO. 428 今天給大家介紹一款治療失眠的新藥 達利雷生（Daridorexant，商品名科唯可?）是一種近年來新上市的雙重食欲素受體拮抗劑，用于治療成人失眠癥。失眠作為全球最常見的睡眠障礙之一，不僅影響睡眠質量，還常伴隨認知下降、情緒障礙及心血管疾病風險增加。傳統的鎮靜催眠藥物如苯二氮卓類和非苯二氮卓類通過增強GABA通路發揮作用，雖能助眠，但存在耐受性、依賴性及次日嗜睡等問題。與之不同，達利雷生通過選擇性阻斷食欲素OX?R和OX?R受體，從源頭抑制過度的覺醒信號，從而改善入睡潛伏期和夜間覺醒時間，同時還能提高日間清醒度和生活功能。其半衰期約8小時，覆蓋整晚睡眠而不易造成次日殘留效應。臨床研究顯示，該藥耐受性良好，依賴性和反跳風險較低，已在美國、歐洲及中國陸續獲批上市，成為失眠治療領域具有里程碑意義的新選擇. 2025年8月26日，海南先聲藥業迎來重大突破——全球新一代抗失眠藥達利雷生（商品名：科唯可?）在海南完成分包裝，正式進入國內商業化階段。這款由瑞士Idorsia公司與先聲藥業合作研發的創新藥物，作為目前唯一獲歐洲藥品管理局批準的雙重食欲素受體拮抗劑（DORA），已在全球11個國家及地區獲批上市，其獨特的8小時半衰期設計既能保障整夜安眠，又避免了傳統安眠藥的"宿醉效應"。值得關注的是，通過"進口散裝+國內分裝"的創新模式，先聲藥業將原本需要8個月的生產周期壓縮至2個多月，年產能達6億片的生產線將快速滿足國內失眠患者需求。這一突破不僅展現了海南自貿港政策優勢，更標志著我國在精神類藥物領域與國際先進水平的接軌。  圖源： 海口國家高新區  達利雷生（Daridorexant） 1.結構特點： 達利雷生為白色至淡黃色的結晶性粉末，在強酸性溶液中略有溶解，在中性水溶液中幾乎不溶。該化合物對光和熱比較穩定，常溫下性能穩定。分子結構中含有多個雜環（如苯并咪唑、1,2,3-三唑和吡咯烷環等），并存在一個手性碳原子（吡咯烷環的2位碳）。達利雷生以S構型的單一對映體形式應用（化學名以(S)-表示）；即選擇了具有更佳藥理活性的S-對映體作為活性成分（未采用外消旋體）。 2.合成機理及代謝： 達利雷生可通過不對稱合成路線制備，例如以2-甲基-L-脯氨酸為手性起始原料，經過約5步反應合成目標產物（總體收率約63%，對映體純度約90% ee）。制劑中常以其鹽酸鹽形式存在。本品主要經肝臟代謝，CYP3A4酶介導約89%的代謝清除，其他細胞色素P450酶單獨貢獻均不足。已鑒定的代謝產物多達77種，代謝途徑包括苯并咪唑環上甲基的羥基化、芳基甲氧基的O-去甲基化，以及由CYP3A4催化的分子內重排產生4-羥基哌啶醇衍生物等。主要代謝物的藥理活性遠低于原型藥物。 3.作用特點： 達利雷生作為雙重食欲素受體拮抗劑（DORA），可阻斷中樞神經系統中食欲素OX?R和OX?R受體，抑制食欲素促醒通路，從而促進入睡和維持睡眠。適用于伴入睡困難和/或睡眠維持困難的成人失眠癥。本品消除半衰期約8小時，較蘇沃雷生 (~12小時) 和萊姆雷生 (~18–55小時) 更短，可降低翌日殘留嗜睡等不良影響；臨床研究顯示其不影響正常的睡眠結構，并能改善患者白天的功能狀態，是目前唯一經EMA批準具有改善日間功能適應證的同類失眠藥物。使用過程中未發現明顯的藥物依賴性、停藥反彈失眠或戒斷癥狀，也無濫用潛力的證據，支持長期持續用藥。與傳統鎮靜催眠藥相比，該藥對認知功能影響較小，且在中國未被列入精神藥品管制范疇，患者獲取更為便利（但在美國被歸類為聯邦管制物質表中的IV級處方藥）。 慢性失眠不是簡單的偶爾睡不好，而是指在至少三個月內每周三晚以上出現入睡困難或難以維持睡眠，并造成白天精神和功能受損。在美國，這樣的失眠患者估計超過2500萬人。幾十年來臨床使用的苯二氮卓類、非苯二氮卓類和褪黑素受體激動劑通過增強GABA信號讓大腦普遍處于抑制狀態，雖然能夠延長睡眠時間，但易產生耐受性和依賴性，還可能導致次日嗜睡、認知能力下降等副作用。這種局面促使科研人員尋找以改善睡眠質量和白天表現為目標的新機制藥物。 食欲素（orexin，也稱下丘腦促醒肽）系統在維持覺醒和睡眠節律中發揮關鍵作用。體內的食欲素A和食欲素B通過OX1R和OX2R受體促進覺醒，在正常情況下這些神經肽白天濃度較高、夜間下降，幫助人們在夜晚自然入睡。然而患有慢性失眠的人群夜間的覺醒驅動依舊活躍，導致入睡困難。通過同時拮抗OX1R和OX2R的雙重食欲素受體拮抗劑（DORA）可以降低這種過度覺醒驅動，而不干擾正常睡眠結構。達利雷生（Daridorexant，商品名科唯可?）便是這一藥物類別中的代表。Idorsia藥物發現團隊從上世紀90年代末便開始研究食欲素系統。他們提出要創造一種既能讓患者迅速入睡又不留下次日殘余效應的藥物，這意味著既要兼顧OX1R與OX2R的拮抗作用，又要控制藥物半衰期。為此研究人員合成并篩選了超過2.5萬種化合物，最終確定了達利雷生。這款分子對OX1R和OX2R的抑制常數分別為0.52 nM和0.78 nM，半衰期約8小時，足以覆蓋一整夜的睡眠，卻又能在清晨快速清除，減少次日困倦。  圖源： 2025年8月20日，《睡眠》雜志發表了該藥的研究論文 從藥物研發的角度看，達利雷生的臨床試驗路徑十分扎實：2015年啟動一期研究，2017年完成二期，2018年開始兩項為期三個月的三期注冊性研究及一項長期擴展研究，約1850名失眠患者參與，其中40%是65歲以上的老年人。2020年公布的結果顯示，10–50 mg劑量的達利雷生不僅顯著縮短入睡時間、延長睡眠維持，還在多個量表上改善了患者的日間功能。基于這些數據，美國食品藥品監督管理局2022年1月批準其上市，幾個月后歐洲也批準了這一藥物，并成為歐盟首個獲批的DORA類產品。隨后，達利雷生陸續在意大利、德國、瑞士、西班牙、英國、加拿大等地上市，2024年又進入奧地利、法國和瑞典市場并公布在伴有夜間多尿患者中取得積極效果。2025年6月，中國國家藥監局批準由先聲藥業引進的達利雷生上市，多中心注冊性Ⅲ期試驗證明該藥顯著改善了入睡潛伏期、睡眠維持和日間表現，且沒有發現依賴或反跳性失眠；同年，該藥也在芬蘭上市，并啟動了針對10–18歲青少年的劑量探索試驗。 達利雷生的全球推廣離不開一系列合作與授權。原始分子由瑞士制藥公司Actelion發現，2017年強生收購Actelion時，將早期研發管線剝離成立了獨立的Idorsia制藥公司。這家公司隨后與日本持田制藥簽訂獨家許可協議，共同在日本開發和推廣達利雷生；與Syneos Health達成商業推廣合作，負責美國并隨后擴展到歐洲和加拿大市場。為了進入中國市場，Idorsia在2022年11月授權先聲藥業負責中國大陸和港澳地區的開發與商業化，2023年啟動中國Ⅲ期臨床并在2025年取得上市批準。 這款藥物背后還有企業變革的故事。強生高價收購Actelion后，原始創始人克羅澤爾（Jean?Paul Clozel）及其團隊選擇繼續掌管新成立的Idorsia，帶著大約10億瑞士法郎的資金和兩萬多項專利出發，致力于“解決未被滿足的醫學需求”。他們在研發理念上強調既要保證患者有高質量的睡眠，也要讓次日保持清醒，因此在臨床試驗中不僅依靠多導睡眠監測評估療效，還使用專門的日間功能量表（IDSIQ）考察患者白天的警覺性和精力。正是這套理念使達利雷生成為首個在歐洲說明書中寫明可改善日間功能的DORA類藥物。其半衰期控制在8小時左右，使得藥效在夜間結束，減少了次日駕駛或操作機器的風險；濫用潛力研究顯示，治療劑量50 mg的藥物喜好度明顯低于傳統催眠藥和蘇沃雷生等超劑量給藥，長期研究未觀察到反跳性失眠或戒斷癥狀。從科學探索到臨床應用，達利雷生展示了針對失眠這一常見卻復雜疾病的全新策略——通過精確阻斷覺醒信號而非簡單鎮靜神經。它的研發歷程伴隨著企業重組、跨國合作和嚴格臨床驗證，最終在美國、歐洲、日本和中國等多個國家和地區得到批準，并正向兒童適應癥拓展。隨著更多研究推進，圍繞食欲素系統的新藥物有望為廣大失眠患者帶來更加安全而有效的治療選擇。  達利雷生是一種有機化合物，其常用形式為鹽酸鹽，化學式為C??H??Cl?N?O?（鹽酸鹽）。其分子量約487.38 Da，為白色至淡黃色結晶性粉末，極微溶于水，在酸性條件下溶解度增加，略溶于乙醇。達利雷生的結構中含有苯并咪唑環和1,2,3-三唑環等雜環結構，并具有叔胺的特征，可以通過人工有機合成制備。該藥由瑞士Idorsia公司研發，商品名為Quviviq（中文商品名科唯可?）。 達利雷生是一種新一代雙重食欲素受體拮抗劑（DORA），通過選擇性阻斷下丘腦分泌的促覺醒神經肽（食欲素A和B）與其受體OX?R和OX?R的結合，抑制覺醒信號傳遞，從而降低中樞神經系統的興奮性，促進睡眠的啟動和維持。該藥通過拮抗人體促醒的食欲素通路來發揮催眠作用，不直接作用于GABA或其他鎮靜通路。與傳統的苯二氮卓類或Z藥物不同，達利雷生對睡眠-覺醒通路具有更高選擇性，被稱為第四代抗失眠藥物。它能有效改善入睡困難和睡眠維持障礙，且副作用較少，無明顯成癮性或依賴性。小劑量即可產生助眠作用，大劑量時鎮靜效應增強，但不良反應發生率也相對增加（如日間嗜睡）。在中樞神經系統方面，該藥不會引起明顯的肌肉松弛或健忘等作用，對呼吸抑制影響較小，但老年人用藥后仍需注意防止跌倒。 達利雷生目前以口服片劑形式供應。常用規格有25 mg和50 mg兩種劑量的薄膜衣片。每片分別含達利雷生25 mg（相當于27 mg達利雷生鹽酸鹽）或50 mg（相當于54 mg達利雷生鹽酸鹽）。25 mg片劑為淺紫色弧形薄膜衣片，一面刻有“25”，另一面刻有字母“i”標識；50 mg片劑為淺橙色弧形薄膜衣片，一面刻有“50”，另一面刻“i”。本品為處方藥，通常在睡前服用，每晚一次。建議于睡前約30分鐘內服用，并確保有至少7小時的持續睡眠時間，以充分發揮藥效且避免翌日殘留嗜睡。 口服給藥后，達利雷生吸收迅速，約1～2小時達到血漿峰濃度（Tmax），絕對生物利用度約為62%。高脂肪餐可使Tmax延遲約1.3小時，但對總體吸收（AUC）影響不大。在體內分布適中，表觀分布容積約31 L，血漿蛋白結合率高達99.7%。達利雷生主要經肝臟代謝消除，代謝途徑以CYP3A4為主（約占89%）。消除半衰期約為8小時，意味著其作用可覆蓋一晚的睡眠時間而在次日清晨血藥濃度較低，不易產生宿醉效應。該藥不在體內蓄積，重復給藥時不會顯著蓄積增高。達利雷生經代謝產物形式從糞便（約57%）和尿液（約28%）排泄，原形藥物幾乎不從尿中排出。由于其脂溶性和相對較小的分子量，達利雷生可以透過血腦屏障發揮中樞作用；同時動物研究顯示其可少量進入乳汁，孕婦及哺乳期用藥需謹慎。 達利雷生整體耐受性良好，不良反應發生率較低，多數為輕中度。常見的不良反應包括頭痛、嗜睡、疲勞等癥狀。少數患者可能出現日間嗜睡和警覺性下降，這可能影響駕駛或機械操作，應予以警惕。個別情況下還觀察到情緒低落、抑郁惡化甚至自殺念頭等精神癥狀變化，需要密切監測。與食欲素通路相關的少見現象有睡眠癱瘓、睡眠中幻覺以及類似猝倒的癥狀，表現為入睡或覺醒時短暫的肌無力或幻覺。此外，還可能出現復雜睡眠行為（如夢游、睡眠駕駛等），一旦發生應立即停藥。其他不良反應有惡心（約3%）、頭暈（2–3%）以及少見的過敏反應（如血管性水腫、皮疹）等。值得一提的是，臨床試驗未見明顯的停藥后戒斷癥狀或反跳性失眠，長期用藥停藥時未發現成癮跡象。 達利雷生的禁忌癥包括對本品活性成分或任何賦形劑過敏者禁用。發作性睡病（猝睡癥）患者嚴禁使用，因為該藥通過拮抗食欲素受體發揮作用，可能加重這類患者的癥狀。嚴重肝功能損害患者（Child-Pugh ≥10）禁用本品，中度肝功能受損者應減量使用（每日不超過25 mg）。尚未在兒童和青少年（18歲以下）人群中建立安全性和有效性，因此未成年人禁用達利雷生。孕婦和哺乳期婦女用藥缺乏充分研究數據，應權衡利弊后慎用或避免使用。如患者同時患有中重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）或嚴重阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSA），因缺乏針對這些人群的充分研究，建議慎用本品。 達利雷生主要用于治療失眠癥。適應癥為成人失眠患者，其臨床表現為入睡困難和/或睡眠維持困難。對于這類患者，每晚睡前服用達利雷生可幫助更快入睡，并減少夜間覺醒次數，從而改善睡眠連續性和睡眠質量。臨床研究顯示，達利雷生能夠顯著縮短入睡潛伏期（Latency to Persistent Sleep，LPS），減少入睡后的覺醒時間（Wake After Sleep Onset，WASO），特別對后半夜的睡眠維持有明顯改善。同時，它可延長總睡眠時間并提高主觀睡眠質量，減輕失眠患者白天的疲勞感。由于達利雷生約8小時的中等半衰期與正常生理睡眠周期相吻合，患者次日清晨醒來時血中藥物水平已大幅下降，不會產生“宿醉感”或過度嗜睡，對白天的認知功能和工作生活影響較小。達利雷生是第一款在大型臨床試驗中證明不僅改善夜間睡眠、還可提高次日白天功能的失眠治療藥物。目前本品適用于需要長期治療的慢性失眠患者，尤其是對傳統鎮靜催眠藥療效不佳或無法耐受其副作用者，達利雷生提供了一種療效確切且依賴性低的替代方案。需要注意的是，在使用達利雷生治療失眠的同時，應排查并管理可能引起失眠的基礎疾病或因素，保證優化睡眠衛生，以獲得最佳療效。 達利雷生經CYP3A4代謝，因此與影響CYP3A4活性的藥物存在顯著相互作用。強效CYP3A4抑制劑（如伊曲康唑、克拉霉素等）可顯著提高達利雷生血藥濃度，增加不良反應風險，應避免與本品聯合使用。若必須聯用中度CYP3A4抑制劑（如地爾硫卓等），應將達利雷生的每日最大劑量降低至25 mg。反之，強效CYP3A4誘導劑（如利福平、卡馬西平等）會顯著降低本品血濃水平，可能導致療效下降，因此也應避免合用。達利雷生與酒精及其他中樞神經抑制劑有協同鎮靜作用，合用可能加重患者的精神運動功能障礙和嗜睡程度，增加意外風險，應當避免同時服用酒精或謹慎聯用其他鎮靜催眠藥。體外研究顯示，達利雷生對CYP3A4和P-gp底物也有一定影響，可能提高某些經CYP3A4代謝或P-gp外排藥物的血藥濃度；對于治療范圍窄的此類藥物（如某些免疫抑制劑、抗心律失常藥等），與達利雷生聯用時需加強監測或調整劑量。總的來說，在使用達利雷生期間，應詳細評估患者的用藥情況，盡量避免與上述相互作用明顯的藥物同時使用。如果需要合用其他藥物，應咨詢專業醫師或藥師，根據情況對達利雷生或相應藥物的劑量進行調整，以確保療效和安全性。 參考文獻 1. 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