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睡或者不睡，看似可以自己決定，但實(shí)際并不是。 一個(gè)健康的人不會(huì)一直清醒，也無(wú)法永久沉睡，我們的生命就像被強(qiáng)制約束在兩者之間。無(wú)論我們?cè)O(shè)法更靠近哪一端，似乎都離死亡近了一些。 除了徘徊在清醒和沉睡之間，大部分生命還有一項(xiàng)不得不進(jìn)行的活動(dòng)：有氧呼吸和能量代謝。如果你詢問(wèn)有氧呼吸和睡眠之間的聯(lián)系，一些人會(huì)說(shuō)它們是維系生命的基礎(chǔ)活動(dòng)。但如果你問(wèn)英國(guó)牛津大學(xué)神經(jīng)回路與行為中心(CNCB)的主任格羅·米森伯克(Gero Miesenb?ck)，他會(huì)告訴你：有氧代謝是需要睡眠的根本原因。 米森伯克擁有十分出彩的科研履歷。早在 23 年前，他的研究團(tuán)隊(duì)就率先在光遺傳學(xué)領(lǐng)域取得突破：他們將一組視蛋白基因?qū)肓舜笫蟮纳窠?jīng)元，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用光照射這些改造后的神經(jīng)元，可以讓它們發(fā)出電脈沖。數(shù)年后，他和同事又將光敏離子通道植入果蠅大腦深處，并用光精確刺激其中的兩個(gè)神經(jīng)元來(lái)控制果蠅飛行。這些都顯示了光遺傳學(xué)徹底改變神經(jīng)科學(xué)研究的潛力。 如今，隨著光遺傳學(xué)在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，它幾乎揭示了大腦的所有功能：感覺(jué)與運(yùn)動(dòng)，動(dòng)機(jī)與學(xué)習(xí)，以及溝通與決策等。從 2012 年開始，米森伯克作為光遺傳學(xué)的先驅(qū)之一，成了各大科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)的常客。“光遺傳學(xué)”也成了諾貝爾獎(jiǎng)的熱門候選學(xué)科，或許未來(lái)還將為他的履歷再添輝煌的一筆。而另一邊，米森伯克又帶著他的長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)伙伴——果蠅，深入到了睡眠研究中。 睡眠倒計(jì)時(shí) 人類有很多睡眠習(xí)慣，比如到點(diǎn)會(huì)犯困，以及平時(shí)睡不夠就要周末補(bǔ)覺(jué)。目前一個(gè)被普遍接受的理念是，睡眠由兩個(gè)生理學(xué)過(guò)程控制，分別是生物鐘(也稱為晝夜節(jié)律)和睡眠穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)。 人體的主生物鐘是下丘腦的視交叉上核，它可以接收視網(wǎng)膜傳來(lái)的光信號(hào)，讓我們的晝夜節(jié)律與周圍環(huán)境相統(tǒng)一。與此同時(shí)，它會(huì)進(jìn)一步協(xié)調(diào)身體器官和組織中的生物時(shí)鐘，讓我們可以跟隨晝夜節(jié)律調(diào)整睡眠、晝夜代謝和免疫反應(yīng)等。 睡眠穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)主要控制睡眠強(qiáng)度和時(shí)間。比如，你因一周工作嚴(yán)重缺覺(jué)，睡眠穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)就會(huì)在周末制造睡眠反彈，讓你睡更長(zhǎng)時(shí)間，得到充足的休息。在果蠅體內(nèi)，這個(gè)系統(tǒng)中的關(guān)鍵腦區(qū)名為背側(cè)扇形體(dorsal fan?shaped body，dFB)。一部分科學(xué)家認(rèn)為，人腦中的腹外側(cè)視前區(qū)(VLPO)具有相似的功能。 研究人員之間的另一個(gè)共識(shí)是，人、小鼠等哺乳動(dòng)物和果蠅在睡眠控制和調(diào)節(jié)上具有高度保守性。雖然乍一看，人和果蠅的睡眠環(huán)境截然不同：同樣是每天需要約 8 小時(shí)的睡眠，人睡覺(jué)時(shí)需要安全、安靜的環(huán)境，而果蠅只是在一個(gè)地方安靜地靜止。 科學(xué)家注意到，dFB 開始興奮時(shí)，果蠅睡眠就開始了。這個(gè)腦區(qū)會(huì)向果蠅大腦的其他腦區(qū)發(fā)送睡眠信號(hào)，誘導(dǎo)果蠅入睡。6 年前，在一篇發(fā)表于《自然》(Nature)的論文中，米森伯克和同事發(fā)現(xiàn)，dFB 就像是睡眠的堅(jiān)定守護(hù)者。白天大腦清醒時(shí)，大部分神經(jīng)元都十分活躍，它們會(huì)攝入能量，傳遞神經(jīng)信號(hào)，對(duì)外界刺激作出精確的反應(yīng)。但在這一期間，dFB 中的神經(jīng)元卻會(huì)受到抑制，極不活躍——這般逆向操作就像是一個(gè)倒夜班的人，但一到睡覺(jué)的點(diǎn)，dFB“上班了”，它就會(huì)啟動(dòng)睡眠。 精密的傳導(dǎo) dFB 引發(fā)睡眠的整個(gè)過(guò)程，像是一條精確的傳導(dǎo)鏈條。白天，果蠅會(huì)攝入大量食物，為神經(jīng)元提供充足的能源物質(zhì)，神經(jīng)元中的線粒體代謝這些能源物質(zhì)，主要是經(jīng)由氧化呼吸鏈中的 4 個(gè)復(fù)合體(見下圖)傳遞氫和電子，合成大量可以直接使用的 ATP。dFB 神經(jīng)元也會(huì)如此。 但關(guān)鍵在于，dFB 神經(jīng)元在白天極不活躍，消耗的ATP不多，因此這些ATP就會(huì)剩余，然后越積越多。這有點(diǎn)像排隊(duì)上下樓梯的過(guò)程，最前方的ATP無(wú)法被及時(shí)消耗，堵在了那里，整個(gè)氧化呼吸鏈就會(huì)堵塞，長(zhǎng)時(shí)間停滯。這時(shí)，在呼吸鏈中容易泄漏電子的復(fù)合體 3，就會(huì)更容易將電子泄漏出去。這些電子會(huì)被氧氣接收，形成超氧化物(O2-)——這也是睡眠倒計(jì)時(shí)的起始點(diǎn)。  打開今日頭條查看圖片詳情 完整的氧化呼吸鏈，也稱為電子傳遞鏈，存在于真核生物的線粒體中。圖片來(lái)源于維基百科 其實(shí)，這種擁堵帶來(lái)的氧化壓力仍在 dFB 的掌控之中。這種壓力會(huì)在dFB神經(jīng)元內(nèi)一直傳遞，直到撥動(dòng)一個(gè)新的開關(guān)——位于細(xì)胞膜上的一種電壓門控鉀離子通道。具體而言，這種氧化壓力會(huì)作用到離子通道上的一種酶上。 這種酶一直會(huì)和 NADPH(還原型輔酶 Ⅱ，在很多反應(yīng)中負(fù)責(zé)傳遞氫)結(jié)合，但當(dāng) NADPH 被氧化成 NADP+，這個(gè)酶就會(huì)發(fā)生改變。這個(gè)改變是決定性的，它會(huì)讓這種鉀離子通道長(zhǎng)時(shí)間打開，提高 dFB 神經(jīng)元的自發(fā)放電頻率，讓 dFB 神經(jīng)元進(jìn)入活躍狀態(tài)。這是，dFB 神經(jīng)元會(huì)向其他腦區(qū)發(fā)送信號(hào)，讓它們開始休息，果蠅就進(jìn)入了睡眠。 全腦氧化 然而，如果困意襲來(lái)卻無(wú)法按時(shí)睡覺(jué)，會(huì)如何呢？今年 3 月和 7 月，米森伯克的團(tuán)隊(duì)再次在《自然》上發(fā)表了兩篇論文，為 2019 年的研究補(bǔ)充了更多細(xì)節(jié)，也揭示了睡眠剝奪(或者熬夜)對(duì)大腦的傷害。 在今年 3 月的研究中，他們發(fā)現(xiàn) dFB 神經(jīng)元線粒體產(chǎn)生的超氧化物會(huì)率先氧化細(xì)胞內(nèi)部的不飽和脂肪酸。他們分析了近 3000 個(gè)果蠅的大腦神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪 12 小時(shí)(相當(dāng)于熬一個(gè)通宵)后，神經(jīng)元細(xì)胞膜表面的 380 種甘油磷脂中有多達(dá) 51 種的數(shù)量會(huì)增加或減少了兩倍以上。  打開今日頭條查看圖片詳情 圖片上面為細(xì)胞膜，下方為甘油磷脂。后者是細(xì)胞膜的主要組成成分，其容易因?yàn)槌趸锒趸D片來(lái)源于 Opossum58/維基百科 如果是正常休息，果蠅大腦中數(shù)量最多的 4 種甘油磷脂的脂肪酸鏈均是長(zhǎng)鏈且高不飽和狀態(tài)(雙鍵數(shù)平均為 5 個(gè)，最高有 12 個(gè))。然而，一旦經(jīng)歷睡眠剝奪，主要的甘油磷脂種類會(huì)變少，它們的脂肪酸鏈不僅會(huì)變短，且雙鍵數(shù)量也會(huì)明顯減少(平均雙鍵數(shù)只有 2 個(gè))。  打開今日頭條查看圖片詳情 圖片直觀展示了休息和睡眠剝奪的情況下，果蠅大腦中的甘油磷脂的變化，從左圖中休息狀態(tài)和睡眠剝奪的對(duì)比可以看出，非常多種甘油磷脂的數(shù)量減少了，只有少數(shù)幾種增加了。右邊的兩個(gè)圖也顯示了這種變化，圖片來(lái)源于今年3月發(fā)表于《自然》的論文 也就說(shuō)，熬大夜會(huì)讓甘油磷脂多樣性變少、脂肪鏈變短，這會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜的剛性變差，抗氧化能力顯著下降。這些都是超氧化物破壞的結(jié)果，暗示果蠅大腦已經(jīng)進(jìn)入了全腦氧化的狀態(tài)。 清醒時(shí)，大腦中大量活躍的神經(jīng)元都在快速氧化供能，但會(huì)有電子泄漏，造成氧化，但不像 dFB 這么明顯。因此，當(dāng) dFB 因氧化壓力大促進(jìn)睡眠時(shí)，也會(huì)讓大腦的其他區(qū)域開始休息和修復(fù)，避免出現(xiàn)嚴(yán)重的氧化。 這項(xiàng)研究也揭開了撬動(dòng)睡眠的“真兇”——4-氧代-2-壬烯醛(4-ONE)。研究人員發(fā)現(xiàn)，被氧化的甘油磷脂會(huì)生成脂質(zhì)氫過(guò)氧化物(LOOH)。而LOOH經(jīng)過(guò)裂解和重排，最終會(huì)產(chǎn)生各種短鏈或長(zhǎng)鏈的醛和酮等，其中就有 4-ONE。4-ONE 達(dá)到細(xì)胞膜后，會(huì)將鉀離子通道的 NADPH 氧化成 NADP+，讓dFB開始變得興奮。 線粒體先破碎，后減少 除了導(dǎo)致全腦氧化之外，熬大夜或睡眠剝奪還有一個(gè)嚴(yán)重的后果，那就是讓線粒體裂開，數(shù)量也急劇下降。米森伯克團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在被睡眠剝奪 12 小時(shí)的果蠅中，dFB 神經(jīng)元內(nèi)的線粒體會(huì)發(fā)生明顯改變。今年 7 月，他們將這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在了《自然》上。 2025 年 7 月，《環(huán)球科學(xué)》雜志的封面文章曾寫道，在活細(xì)胞、器官甚至更廣泛的人體中，線粒體會(huì)構(gòu)成一個(gè)動(dòng)態(tài)的網(wǎng)絡(luò)，它們之間會(huì)相互通信，互相幫助。而早在 2008 年，一篇發(fā)表于《歐洲分子生物學(xué)學(xué)會(huì)雜志》(The EMBO Journal)的研究就發(fā)現(xiàn)，線粒體本會(huì)通過(guò)分裂和融合不斷重塑，這是一個(gè)相對(duì)正常的過(guò)程——不過(guò)前提是正常睡覺(jué)。  打開今日頭條查看圖片詳情 圖片來(lái)源于2025 年 7 月《環(huán)球科學(xué)》雜志的封面文章《全身通信：線粒體也社交》 而在睡眠被剝奪或者熬大夜時(shí)，dFB中的線粒體分裂更像是一種無(wú)奈之舉。它們不得不通過(guò)分裂，清除掉那些因氧化而出現(xiàn)功能異常的部分——損壞的部分進(jìn)入回收系統(tǒng)。這些變小的線粒體也沒(méi)有辦法重新融合，因?yàn)樗邉儕Z已經(jīng)損耗了幫助它們?nèi)诤系年P(guān)鍵磷脂酸。 好在，這些變小的線粒體會(huì)向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)求助，從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)那里拿來(lái)磷脂，修補(bǔ)線粒體膜，從而將線粒體整體維持在相對(duì)健康的水平，但數(shù)量卻顯著減少。  打開今日頭條查看圖片詳情 這張圖從左到右依次顯示了休息狀態(tài)、睡眠剝奪狀態(tài)和睡眠剝奪后休息24小時(shí)后的果蠅dFB中線粒體的情況。睡眠剝奪后線粒體明顯變少和變小。圖片來(lái)源于今年7月發(fā)表于《自然》的論文。 如果繼續(xù)維持清醒，這些變小的線粒體就不得不重新整裝待發(fā)。隨著新一輪的能量物質(zhì)到來(lái)，氧化呼吸鏈又會(huì)進(jìn)一步堵塞，新一輪的活性氧破壞也即將到來(lái)。 修復(fù)氧化，能量重啟 我們體內(nèi)每天都會(huì)因有氧代謝而持續(xù)產(chǎn)生活性氧，持續(xù)傷害神經(jīng)元，讓它們進(jìn)入“戰(zhàn)損”狀態(tài)。因此，我們雖然能勉強(qiáng)維持一個(gè)白天的學(xué)習(xí)和思考，但更長(zhǎng)時(shí)間恐怕難以為繼。如果我們將活性氧的破壞推向極端，也不難想象為何一直不睡覺(jué)會(huì)導(dǎo)致死亡。 大量研究都顯示，睡眠具有很多獨(dú)特的功能：恢復(fù)能量水平，合成組織再生的生物分子，以及清除自由基。而在睡眠帶來(lái)的恢復(fù)期，我們身體的代謝率會(huì)降低約 5%～15%，大腦的葡萄糖代謝也會(huì)降低。此時(shí)，大腦可以清除活性氧(ROS)等代謝廢物，并補(bǔ)充能量?jī)?chǔ)備。另一方面，睡眠也會(huì)促進(jìn)抗氧化劑的產(chǎn)生，包括褪黑激素以及抗氧化酶超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶，幫助清除自由基，這些都會(huì)幫助改善線粒體的健康。 在神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中的線粒體是活性氧的主要來(lái)源，少量的 ROS 可以微調(diào)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，甚至增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能。然而，由于大腦處于高耗氧量和富含脂質(zhì)的環(huán)境，當(dāng) ROS 水平過(guò)高，大腦無(wú)法抵抗時(shí)，就會(huì)特別容易受到氧化應(yīng)激的影響。 在 7 月《自然》論文的討論部分，米森伯克和同事將睡眠的起源一直推演到了有氧代謝的出現(xiàn)：在 24 億年前的大氧化事件中，真核生物第一次做到了最大限度地從有機(jī)物中獲得能量；而從 7.5 億至 5.7 億年前，地球上的又一次大氧化事件則為寒武紀(jì)生命大爆發(fā)奠定了基礎(chǔ)。 有了提供高能量的氧化代謝，就有了高耗能的神經(jīng)系統(tǒng)，隨之而來(lái)的就是對(duì)睡眠的需求。不過(guò)睡眠也在演化中被充分利用，例如我們也能用睡眠來(lái)鞏固記憶、恢復(fù)情緒調(diào)節(jié)等等。但睡眠最基本的功能仍是修復(fù)代謝帶來(lái)的損傷，保證新一天，我們能以全新的精神呼吸新鮮空氣。 |
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