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人類線粒體丙酮酸轉運蛋白（Mitochondrial Pyruvate Carrier, MPC）是一種線粒體內膜蛋白復合物，在細胞代謝中發揮著至關重要的作用。  一、MPC的結構 組成 MPC由兩個亞基組成，即MPC1和MPC2，兩者共同形成異源二聚體。 MPC1和MPC2的基因組分別包含5個外顯子，它們在線粒體內膜上形成跨膜的α螺旋結構。 分子量與構象 MPC復合物的分子量約為150kDa。  研究表明，MPC存在多種構象狀態，包括面向線粒體膜間隙（IMS）的開放狀態、完全封閉的閉塞狀態以及面向基質的釋放狀態。 高分辨率結構 利用冷凍電鏡（cryo-EM）技術，研究人員已經解析出MPC在多種狀態下的高分辨率結構。 例如，有團隊報告了MPC在內膜空間（IMS）開放狀態下于不同條件下獲得的三個結構，其最高分辨率為3.2?；一個經丙酮酸處理處于封閉狀態的MPC結構，分辨率為3.7?；以及兩個分別與抑制劑UK5099或抑制性納米抗體結合處于基質側狀態的結構，其分辨率分別為3.2?和3.0?。 二、MPC的功能與機制 丙酮酸轉運 MPC的主要功能是介導丙酮酸從細胞質基質進入線粒體基質，這是三羧酸（TCA）循環的關鍵步驟。 丙酮酸是葡萄糖代謝的中間產物，進入線粒體后參與有氧氧化，產生ATP，為細胞提供能量。 底物結合與轉運通道 MPC具有特定的底物結合位點，能夠高效、特異性地結合丙酮酸。 研究表明，MPC的底物轉運通道位于其異源二聚體的界面處，由MPC1和MPC2的跨膜結構域共同形成。 構象變化與轉運機制 MPC在轉運丙酮酸的過程中會發生構象變化。 在IMS開放狀態和封閉狀態之間發生近似剛體運動，而主要在基質側的結構變化則促進了封閉狀態與面向基質狀態之間的轉換。 這種構象變化揭示了丙酮酸轉運過程中的交替進入機制。 小分子抑制機制： 研究發現，多種小分子抑制劑能夠結合到MPC的底物轉運通道上，從而阻斷丙酮酸的轉運。 例如，UK5099、AKOS005153046（簡稱AKOS）和噻唑烷二酮（TZD）衍生物GW604714X等抑制劑能夠通過與MPC結合，將其鎖定在基質朝向構象，使其無法進行構象變換，從而抑制丙酮酸的轉運。 三、MPC的生理與病理意義 能量代謝調控 MPC在維持細胞能量代謝平衡中發揮著重要作用。 當MPC功能正常時，丙酮酸能夠被高效轉運至線粒體進行有氧氧化，產生ATP。 當MPC功能受損或受抑制時，丙酮酸滯留于細胞質基質中，細胞更多依賴糖酵解獲取能量，這種代謝模式在癌細胞中表現為“瓦博格效應”（Warburg effect）。 疾病關聯 MPC的活性與多種疾病密切相關，包括癌癥、2型糖尿病、心血管疾病及神經退行性疾病（如阿爾茨海默病）等。 MPC被視為治療這些疾病的潛在靶點，針對MPC的抑制劑可能成為新的治療藥物。 2025 年 3 月 18 日，西湖大學生命科學學院馬丹課題組與吳旭冬課題組、盧培龍課題組合作（梁嘉明、史珺輝、宋愛龍為共同第一作者），在 Nature 期刊發表了題為：Structures and mechanism of human mitochondrial pyruvate carrier 的研究論文。  該研究首次揭示了人體細胞線粒體內膜上的線粒體丙酮酸轉運蛋白（MPC）運輸丙酮酸的全過程，并找到抑制 MPC 活性的通用方式，對以 MPC 為對象開發特定代謝依賴性癌癥、糖尿病等代謝紊亂相關疾病的靶向藥物具有重大指導意義。 參考： 1. https://www./articles/s41586-025-08873-8 2. https://www./articles/s41586-025-08667-y |
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