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有關抗精神病藥的知識
發表者：顏文偉 (訪問人次：9765)
早在1952年，一個偶然的機會發現氯丙嗪這種化合物居然能夠使精神分裂癥的癥狀有所緩解。從此就有了‘抗精神病藥’這個嶄新的藥物品種。此后，各國醫藥界研制了成千上萬種化合物，進行了無數次的臨床試驗，篩選出了不少可供臨床應用的抗精神病藥。上海市精神衛生中心精神科顏文偉
精神藥理學家對于這些抗精神病藥、曾經提出過多種歸類的方法：
（1）經典抗精神病藥與非典型抗精神病藥：
當初精神病學家發現氯氮平的療效居然優于氯丙嗪，究其原因，猜測（注意：僅是猜測）可能在于氯氮平除了能夠阻滯多巴胺（DA）受體外，還能夠阻滯5羥色胺（5HT）受體。于是一窩蜂似地、研制了一大堆既能阻滯多巴胺受體、又能阻滯5羥色胺受體的藥物；把它們統稱為非典型抗精神病藥。
但是，隨后的研究發現事實并非如此。用PET可以清楚地分別確定腦組織內DA和5HT受體被占的百分比。結果發現：臨床應用非典型抗精神病藥后，只要很低劑量，就有幾乎98%的5HT受體被占，而臨床癥狀卻毫無變化。研究又發現：DA受體被占的百分比、卻與藥物劑量的大小以及臨床療效，具有密切相關，直到藥物劑量增加到一定量、DA受體被占80%左右時，臨床上就出現了明顯療效。這些經典的實驗研究，實際上已經完全否定了當時所謂的“DA與5HT雙受體”學說。但是，那些已經花了上億美元研究開發費用的大藥廠，說什么也不愿意讓這些經費‘水漂’，所以至今還堅持著這個錯誤的理論。實際上，大量臨床實踐證明那些凡是能夠阻滯5羥色胺受體的藥物，都會誘發強迫癥狀，確實是又一種難以避免的缺陷。
（2）“第1代”與“第2代”抗精神病藥：
有的學者就來個變通辦法，把分類方法改為“第1代”、“第2代”...，但實際上并沒有解決問題。有的藥物，例如阿立哌唑，自稱除了符合“DA與5HT雙受體”的作用之外，還有部分DA激動劑的作用，便自詡為“第3代”；其實與臨床實際不相符合。不見得第1代就不如第2代，也不見得第3代就比第1代更好。這種分類方法，還不如改稱之為A類、B類、C類，更為合適。
（3）“多受體”與“單一受體”抗精神病藥：
最近，有的學者提出一種根據藥物所作用受體多寡的分類方法，分為“多受體”與“單一受體”。他們主張把氯丙嗪、氯氮平、利培酮、奧氮平、...等等藥物統歸“多受體”一類；把氟哌啶醇、舒必利、氨磺必利、五氟利多等只作用于DA受體的藥物歸為“單一受體”類。或許這種分類方法，對于臨床應用，有一些指導意義。
現在，且不管怎么分類，我想在此僅就目前仍在臨床上應用的抗精神病藥，做一個比較公正的概述：
1、氯丙嗪：這是最老牌的抗精神病藥。它對很多受體有作用，因此副反應比較多。但是錐外副反應不算嚴重。從臨床角度看來，它對精神分裂癥的療效只能說是一般。它對肝功能有一定損傷。近年來已經較少應用。
2、奮乃靜：自從出現了氯丙嗪之后，合成了不少類似的藥物，例如奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪等等。在這些藥物中，奮乃靜的療效最差，但是錐外副反應比其余兩種輕一些。于是，在臨床上，氟奮乃靜和三氟拉嗪的應用越來越少，而奮乃靜卻留了下來（并不是因為它療效好）。氟奮乃靜另有長效針劑稱為“氟奮乃靜癸酸酯”，每2周注射一次，可以應用于拒絕服藥的病人，但是錐外副反應相當明顯。
3、氟哌啶醇：它只作用于多巴胺（DA）受體，因而不會誘發強迫癥狀，體重增加也不明顯。因為療效比較確實，所以在國際上被定為抗精神病藥臨床試驗的“標準藥”。由于氟哌啶醇曾經應用得十分廣泛，所以出現過一定數量的TD病例。其實，當時幾乎全中國（甚至全世界）的精神分裂癥病人都在應用氟哌啶醇。在這么多病人中、出現了一些TD病例，并不值得大驚小怪，不能由此就結論說氟哌啶醇容易發生TD。據報道，靜脈注射氟哌啶醇，比較容易出現心律異常，所以已經禁用（只準肌注）。但是口服氟哌啶醇相當安全，并沒有這個問題。目前國內應用氟哌啶醇的劑量，往往是國外報道劑量的2倍，大致是每日20-40毫克，甚至50毫克。由于我國從來沒有進口過氟哌啶醇，也從來沒有人做過雙盲對照，所以誰也不能結論是否國產與國外的氟哌啶醇在質量上有無差別。從我的臨床應用看來，氟哌啶醇的療效是十分肯定的，錐外副反應也是可控的，并沒有見到過多少TD病例。此外，氟哌啶醇也有長效注射制劑（“安度利可”），每2-3周注射一次，錐外副反應明顯少于氟奮乃靜癸酸酯。當年上海郊區曾經有不少慢性精神分裂癥病人被家屬用鐵鏈關鎖；就曾由該藥廠出資給予免費按期注射，取得了相當好的效果。但是后來該廠的經營理念發生變化，丟棄了“安度利可”。另一家藥廠把它揀來，命名為“哈力多”，至今仍在臨床應用于拒絕口服藥物的病例，相當有效。
4、氯氮平：是1970年代上市的抗精神病藥。臨床應用結果發現其療效優于氟哌啶醇。一般說，它的有效劑量是每天300到500毫克。它所作用的受體很多，因此其副反應較多、也很特別。有的在服藥后會出現血象改變。少數患者會有一時性的白細胞數增高，但會自行恢復正常。然而有的患者卻會出現白細胞持續降低，甚至達到“粒細胞缺乏”的程度，遭致病危、甚至死亡。因此，在應用氯氮平時，必須每周（或每2周）檢查血常規。一般說，服藥1年而未見血象改變，才可放心應用。還有一個副反應是：流口水。其原因不明，治療也沒有辦法，看來其程度與劑量大小有關。再有一種副反應是誘發強迫癥狀，程度往往比較嚴重。至于體重的增加，以及對肝功能的影響，可以說在抗精神病藥中首屈一指。值得一提、而且迄今還沒有搞清楚的是：有些病例在服藥后，每天下午會定時出現焦慮緊張、原有的幻聽等癥狀加重、甚至其他問題，數小時后自行好轉；但是第二天又復如此。對這種情況，沒有學者進行過認真的研究，也沒有相應的處理方法。最后一個問題，迄今也尚無人予以研究，因此也就沒法定論：氯氮平似有一定的成癮性。患者一旦服用氯氮平后，往往很難減量或停藥，否則就會出現這樣那樣的難受癥狀。至于氯氮平與猝死的關系，迄今也無結論。有的學者認為，氯氮平有可能導致猝死；有的認為還沒有一定依據。
5、舒必利：因為是法國產品，故遭美國排斥。舒必利對精神分裂癥的療效，往往因人而異，不太穩定。一個可能是因為它在口服后吸收得比較差，而且即使吸收后、也比較不容易進入血腦屏障。所以口服劑量必須較大，每天至少10-12片（每片0.1克）。舒必利的特點是幾乎沒有錐外副反應，對肝功能沒有什么影響，然而對月經卻有明顯影響，往往導致閉經。如今新一代的產品是氨磺必利，在有些方面與它有所類似，但是對精神分裂癥的療效就遠優于舒必利，簡直不可同日而語。
6、五氟利多：
氟哌啶醇是一種化學結構與氯丙嗪、奮乃靜之類完全不同的一類抗精神病藥。隨著氟哌啶醇臨床應用的成功，又上市了不少同類產品，但是大多數未能被臨床醫生所認可而退市。當初，首創合成氟哌啶醇這一類藥物的楊森博士，并不滿足于肌肉注射的長效制劑‘安度利可’，又合成了一些可以口服的長效抗精神病藥，例如五氟利多。
五氟利多的特點是它的半衰期很長，超過1周以上。所以當初主張每周服藥1次，每次20到80毫克。臨床應用后發現在服藥后一二天，靜坐不能副反應十分嚴重；于是就被臨床醫生棄用。但是，我發現五氟利多的療效相當不錯，問題可能出在服藥劑量和方法上面。只要每次服用的藥量不超過20毫克，那么靜坐不能副反應還是可以用苯海索或心得安所緩解對抗的。
五氟利多還有不少其他藥品所不具有的優點：它不溶于水、所以無味，可以混在食物中、供拒藥病人治療之用，它不會增加體重，對心臟肝臟等功能沒有影響，它不影響血糖代謝，不會誘發強迫癥狀，等等。所以我先是把它作為首選的維持藥物用以預防精神分裂癥的復發。二十余年的經驗證明，五氟利多明顯地優于其他藥物：按照我的服藥方法，就毫無副反應，可以讓患者像沒有服藥那樣地正常生活，而卻又能有效地預防復發。國外學者花了很多年尋覓一種不會增加體重的維持用藥，最后算是找到了齊拉西酮。但是齊拉西酮的錐外副反應不輕，特別是它對于心臟的潛在性危險，總是一大威脅。我的實踐經驗告訴我，作為精神分裂癥維持用藥，五氟利多遠勝于齊拉西酮，堪稱理想之選。每周只需20毫克（藥價只要1元），可以一次服用，也可以分次服用。如果是一次服藥，那么第2天隨著血濃度高峰的出
現，就有可能出現輕度的靜坐不能，需要用苯海索或心得安來對付。如果能夠分成7份，每天服用1/7片（或隔天服用1/4片），那就什么副反應也沒有了。多年來把五氟利多用于預防精神分裂癥復發，也讓我看到了一個難點：精神分裂癥患者往往沒有自知力，往往不承認自己患病，多數不愿意長期服藥；而五氟利多不溶于水，他們就可以把那么小的藥粒、長時間地含在舌下，假裝已經吞服，然后伺機把它吐掉。那些能夠用五氟利多很好地維持幾年的病例，往往就是這樣病情再次復發的。
如今，我又把五氟利多與奧氮平、氨磺必利等藥物合用于難治性精神分裂癥的治療，使那些被耽擱拖延了七八年、甚至十幾年的病例重新獲得了新生。
7、利培酮一類：
當初順行“多巴胺與5羥色胺雙受體”學說，比利時的楊森博士就把氟哌啶醇的能夠阻斷多巴胺受體的那部分、與能夠阻斷5羥色胺受體的ketanserin結合起來，組成了一種新的化合物，就是利培酮。臨床試驗證明利培酮能夠治療精神分裂癥。當初藥廠推薦的治療劑量是每天6毫克，但是我們在臨床應用時發現錐外副反應不少，于是藥廠就把推薦劑量改為每天4毫克。那個時候正好我國在推行‘以藥養醫’。利培酮的定價不太低，醫院可以有相當好的收入；又不太高，病家（醫保）負擔得起。于是，幾乎全國各地的精神科醫生都普遍應用利培酮治療精神分裂癥，幾乎完全取代了氟哌啶醇和氯氮平的地位。我們從美國國立精神衛生研究所的那份比較公正的報告可以看出，實際上利培酮的療效并沒有超過氟哌啶醇或氯氮平。國內有人匯總資料，說明利培酮的療效不錯，但是必須用每天至少2毫克維持，否則癥狀仍會復現。這也就是說，利培酮的治療并不能夠十分徹底。此外，利培酮這一類藥物，也會增加體重，對肝臟功能和血糖也有一定影響，也會誘發強迫，只是沒有氯氮平那么嚴重。它的錐外副反應，也與氟哌啶醇不相上下。
利培酮在進入人體后，由肝臟代謝成具有活性的代謝物（仍有藥理治療作用的代謝物）9-羥基利培酮，也稱‘帕利哌酮’。其藥理活性是母藥利培酮的70%,但比母藥有更長的半衰期和更高的穩態血藥濃度。于是，藥廠就把它作為新藥上市，取名‘芮達’。實際上，不論療效、還是副反應，它與利培酮沒有什么區別。
藥廠把利培酮制成微球注射液，讓這些利培酮微球在體內慢慢地釋放出來，這就是長效注射劑，叫做‘恒德’。藥廠又制成棕櫚酸帕利哌酮（善思達），肌注后會慢慢地釋放出帕利哌酮，發揮長效治療作用。
總之，帕利哌酮（芮達）就是利培酮（維思通）的代謝產物，與利培酮本身沒有什么區別。棕櫚酸帕利哌酮（善思達）與注射用利培酮微球（恒德），就分別是帕利哌酮和利培酮的長效注射劑，適用于拒藥的病例。 8、奧氮平：
奧氮平是按照氯氮平的基本化學結構改造而成的，結果保留了氯氮平的優點，擯棄了氯氮平不少缺點。在臨床上大量應用之后，我們發現奧氮平對精神分裂癥的療效不亞于氯氮平，但是它不會導致血象異常、沒有引發粒細胞缺乏的可能；它對心臟沒有不良影響；它也沒有‘流口水’這個難以對付的副反應。此外，不像氯氮平必須慢慢地逐步加量，我們可以很容易地把奧氮平的劑量‘一步到位’地、在一、二天內加到20-25毫克的治療劑量。但是，它也秉承了氯氮平的一些問題：它仍然會影響食欲、增加體重；它仍然會影響血糖和血脂的代謝；它仍然會產生靜坐不能副反應；它仍然會誘發強迫。但是，重大問題解決了，奧氮平的應用比氯氮平安全得多，而療效依然位列前茅。奧氮平的說明書所介紹劑量僅為每天20毫克。實際上很多學者認為劑量可以更大，25到30毫克的療效可能更好。藥廠也曾為此給美國FDA提出過更改說明書的申請。如今大量的臨床應用，完全可以說明這一點。如果精神分裂癥的病程較短，單用奧氮平治療、就可以獲得較為徹底的效果，那就有可能把劑量減到每天2.5或5毫克，用以維持、預防復發，而對代謝等影響則降到極小的程度。
總之，除了藥費比較貴一些，應用奧氮平治療精神分裂癥，應該說是目前首選的方法。
9、氨磺必利：
氨磺必利是舒必利的后代。與舒必利一樣，只作用于多巴胺受體，所以副反應比較少。與舒必利一樣，它的吸收也比較差，也較難透過血腦屏障。但是它對精神分裂癥的療效，卻遠遠優于舒必利，在眾多抗精神病藥中，堪稱首屈一指。然而，由于美國商業的地方保護主義，對氨磺必利一直采取排斥態度，十余年來，一直沒有讓它在美國上市。但是，美國國立精神衛生研究所還是采取了比較公正的、科學的態度，在評價抗精神病藥的研究中，把氨磺必利的療效列為首位。由于氨磺必利較難透過血腦屏障，所以口服劑量必須較大。每天必須口服1200毫克，否則很難達到預期療效。至于說明書上所寫的‘400毫克可以治療陰性癥狀’這種說法，實際上只是誤解。那些所謂‘陰性癥狀’，只是患者以前所用其他抗精神病藥的副反應，在改用小劑量氨磺必利之后，沒有了這種副反應，就使藥廠和家長誤以為是‘400毫克治好了陰性癥狀’。我在此建議病家不要誤信其為真。氨磺必利并不由肝臟代謝，所以對肝功能沒有不良影響。氨磺必利主要由腎臟排泄，這并不是說它會影響腎臟功能。其實，我們服用的所有藥物，都是從腎臟排泄的，只有極少數是從膽汁經腸道排出。與舒必利一樣，氨磺必利的錐外副反應比較輕。它們的主要副反應是影響月經，甚至導致閉經。但是，在減量或停藥以后，可以完全恢復，不必過慮；更不必為此去找不了解情況的婦產科醫生制造‘人為’的月經。當然，也完全沒有必要去找中醫進行調理。此時，如果亂用黃體酮等內分泌治療，只會適得其反，使以后月經的恢復更為延遲。從我應用的病例看來，氨磺必利對于心臟功能的影響也不是問題，僅有極少數患者的QTc有一點點延長，減量后就能恢復，不必過慮。
從眾多抗精神病藥看來，氨磺必利還是比較最為有效的治療藥物之一，缺憾的是藥價過貴，希望今后能夠盡量降低。
10、喹硫平：
喹硫平是隨利培酮和奧氮平之后，按所謂“DA-5HT雙受體學說”刻意制造出的第3個抗精神病藥。從臨床應用結果看來，其療效還不如利培酮，與奧氮平更不能相比。明顯的副反應是嗜睡，其余副反應較輕。當初推薦劑量為800毫克，但是應用結果并不佳。于是，藥廠又推薦每天1200毫克，實際應用效果仍然不夠理想。
11、阿立哌唑：
生產藥廠自詡阿立哌唑是第三代抗精神病藥，因為它除了能夠阻滯DA和5HT受體之外，還有D2受體的部分激動作用。他們的解釋是這些“部分激動作用”對精神分裂癥陰性癥狀可能有好處。但是，實際上陽性癥狀、還是陰性癥狀，都只是對于癥狀描述的歸類，它們并沒有特殊的相應受體。所以這種說法僅只是‘臆想’、‘猜測’而已，并沒有可靠的事實依據。或許正好相反，這些“D2部分激動作用”卻不利于治療，也很難說。臨床應用結果表明，阿立哌唑的副反應并不嚴重，但是療效也不明顯；即使用足劑量每天30毫克，也比不上利培酮的水平。
12、齊拉西酮：
一般說，抗精神病藥都會導致體重增加，所以齊拉西酮似乎是一個特殊例外。但是臨床應用的結果表明體重的增加、的確不明顯，但是療效卻并不理想。其錐外副反應甚至比利培酮更明顯，而療效卻相差不少。特別使醫生和病家提心吊膽的是其潛在的對心臟的不良影響。曾經上市的甲硫噠嗪和壽廷多，就因為它們會明顯延長QTc、甚至導致心律異常，而被FDA禁用。齊拉西酮也就因為這個問題，拖遲了兩年多，才勉強為FDA批準上市，但是附帶條件是：必須在藥盒和說明書上用黑體字寫明它對心臟有潛在影響的可能。
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以上所介紹的是有關抗精神病藥的一般知識。
在此，再一次附上美國精神衛生研究所（NIMH）對抗精神病藥的評價。
圖1是對所有研究報告進行薈萃分析的結果。
圖2是把生產藥廠自己提供的研究報告剔除之后、進行薈萃分析的結果（因為生產藥廠所提供的資料往往含有水分）。
凡是在“-0.2”這一條橫線以上的，應該說是療效較好（較氟哌啶醇更好）；在這條橫線以下的，那就不夠理想了。
圖1
 圖2
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