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目前雖然雙特異性抗體的研究進展緩慢，但是醫藥巨頭持續加碼和新藥不斷上市促進該行業景氣度不斷上升。雙特異性抗體（bispecific antibody, BsAb）是新型的第二代抗體，是指含有兩種特異性抗原結合位點的人工抗體，可以同時與靶細胞和功能細胞進行相互作用，進而增強腫瘤細胞殺傷功能。目前已經其已經在腫瘤和炎癥等相關疾病中應用。自然生物技術雜志（Nat.Biotechnol）在2016年的12月份發表了題為“Despite slow progress, bispecifics generate buzz”一則新聞，講述了雙特異性抗體近期的發展以及未來的展望。 Celgene公司在2016年9月27日以6.25億美元初始投資了一家名不見經傳的瑞士生物公司EngMab。這件事進一步證明了，在蛋白質工程領域雙特異性抗體的發展已經開始從一個從滿活力的研究領域向一個主流藥物開發的主題演變。然而大多數情況下，這個領域很明顯仍然處于早期階段。很少有項目突破臨床一期試驗（表1，見文末），積極的臨床報告已經很少見。最早的兩個雙特異性抗體的批準發生在2009年（僅僅在歐洲）和2014年（Nat.Biotechnol.33,219–221,2015）。也許在未來的5年時間里，第三個可能會來到。 雙特異性抗體能夠克服單抗的一些缺點，這些不足往往是和不足的耐受力有關，特別是當耐藥性的出現的時候。由于雙特異性抗體能夠同時擊中兩個不同的靶點，藥物研發者希望不僅能夠克服這些缺點，而且也希望能夠在癌癥治療時去激活真對惡性腫瘤細胞的的細胞免疫反應，進而提升毒理有效載荷的輸送或者幫助制劑突破血腦屏障。Jane Dancer，英國劍橋的一名首席商務館說道“理想情況下，我們希望看到生物不會在沒有雙特異性抗體的條件下實現。”（“Ideally, we want to see biology that would not be achievable without a bispecific”） 雙特異性抗體也對生物類似藥的制造產生了商業化的對沖，開始席卷一些第一代單抗藥物。但是雙特異性抗體的研發者和他們的客戶在能夠從該項技術獲得好處之前不得不要先解決好雙特異性抗體的生產和臨床問題。 同EngMab公司的交易并不是Celgene公司第一次涉足雙特異性抗體，該交易有一個額外的1500萬瑞士法郎的的發展和監管上的里程碑式的交易，和一個高達22.5億元瑞士法郎的基于銷售的里程碑式交易。這個生物技術公司已經同位于加拿大不列顛哥倫比亞省的溫哥華市的Zymeworks公司進行合作。該合作項目是基于Zymeworks公司的Azymetric平臺。然而，最近的收購將加速Celgene公司在臨床試驗上的進展，這個進展得益于EM901，驅動這項交易的大分子。雙特異性抗體是基于瑞士羅氏公司的CrossMAb技術開發的。它的目標是B細胞成熟抗原和T細胞輔助受體CD3，而且將在2017年底成為研究型新藥申請的主體。顧名思義，BCMA是在終末分化的漿細胞中進行表達而且已經成為開發雙特異性抗體和嵌合型抗原受體的一個重要靶標。通過收購EngMAb，在新澤西的Celgene公司的領導層現在已經腳踩兩只船，他們已經和馬薩諸塞州劍橋的藍鳥生物進行聯盟，來開發一個BCMA指導的CAR-T細胞療法。 正如任何新的治療方式，雙特異性抗體的發展將被多次挫折和失誤所打斷。而且，任何候選藥物，無論使用多么低端的技術，都需要在安全和療效上超越批注或者其他藥物。這可能是一個需要清除的障礙。在2016年10月份，羅氏無法展示其在在治療結腸直腸癌上的優勢后，表示將不再研發雙特異性抗體vanucizumab，一種針對血管生成素2和血管內皮生長因子A（Ang-2×VEGF-A）的血管生成抑制劑。但羅氏仍計劃完成正在進行的vanucizumab藥物和其PD-L抑制劑atezolizumab與CD40激動劑RG7876的聯合實驗。作為Avastin的數十億美元的特定繼承者vanucizumab很有希望追趕上它，但是作為主打商品，他的未來看起來還很遙遠。 同樣的，AbbVie終止了ABT-122（TNF*IL-17）的研發，一個曾經被吹捧為獲得巨大成功的抗腫瘤壞死因子（TNF）抗體Humira（阿達木單抗）繼承者的分子藥物。其通過靶向促炎細胞因子白細胞介素-17（IL-17）以及腫瘤壞死因子，伊利諾伊州北芝加哥的公司希望其能夠達到比Humira（阿達木單抗）更好的療效。在臨床二期實驗中，銀屑病性關節炎患者有良好的反應，但是這并不足以滿足AbbVie苛刻的性能要求。AbbVie公司的一位女發言人說“白細胞介素17和腫瘤壞死因子的協同抑制并沒有產生區別于ABT-122和其他候選藥物的協同效應（ABT-494在類風濕性關節炎的臨床3期中是一種JaK抑制劑；risankizumab在銀屑病的3期臨床試驗中是一種抗白細胞介素23的單克隆抗體）” 最近發生的另外一個傷亡事件是Amgen公司的AMG110（上皮細胞粘附分子（EpCAM）×CD3，一種針對實體瘤的雙特異性T細胞抗體）。加州的千橡公司在2012年通過11.6億美元的價格獲得了Micromet公司的AMG 110。安進公司翻譯服務的高級副總裁David Reese說，在我們對臨床一期數據的評估當中，收益-風險似乎看起來并不是很好。我們相信實體瘤的研究當中有更多有前途的靶標。BiTE模式，盡管其象征著作為第一個雙特異性平臺產生一種FDA批準的藥物，blincyto，仍然有著很明顯的局限性。由于Fc區域的缺失-這種模式是基于兩個相連單鏈的可變區片段-BiTE分子有較短的半衰期。因此他們需要每天靜脈滴注。他們也缺乏Fc介導的免疫效應。Amgen公司報道在第三季度blincyto（blinatumomab；CD19×CD3）的銷售額達到了290萬美元。該藥物的銷售呈現上升趨勢，其最近獲得批準治療小兒急性淋巴細胞白血病，而且非霍奇金淋巴瘤研究正在進行3期臨床。 對于一些雙功能抗體的模式，有效的商業化。獲得穩定的細胞株，在最佳水平表達出我們所規模的制造過程仍然是一個挑戰。在優化的水平獲得穩定的細胞株表達出我們想要的分子仍然是一個挑戰。下一代的雙特異性抗體的形式都匯聚在一個全長的“抗體樣的結構”，進而獲得抗體規模的藥代動力學而且降低制造的復雜性。例如，贊科股份的方法是基于相同細胞表達的兩條異源抗體鏈內，能夠進行互補突變來迫使其結合。Dahiyat說，不幸的是這并不是唯一。荷蘭烏得勒支的Merus，紐約的Roche，Genmab，F-Star and Zymeworks等公司都在這個基本主題上采取了變化。贊科股份也采用Dahiyat描述的purification hook那樣來幫助制造。這包括一系列的突變，來修飾雙特異性抗體的等電點，使其能夠使用標準柱子進行純化，這種標準柱子也可以廣泛應用于大規模生產。這部分分子-可以由任何能夠制造抗體的制造商進行生產。Dahiyat說，在抗體生產方面我們沒有任何的專長。這幾乎是一個吹噓，但它有助于其合作的努力；諾華公司也進入了一個同該公司的大規模交易。他說，制造業總是很勤奮的。 藥物研發者的主要精力都集中在T細胞，但是雙功能性抗體的潛能會更大。雅培全球生物研發副總裁Jochen Salfeld說，有很多不同的方式你可以用它們來結合位點。例如，zymeworks正在探索如何在受體交聯后提高毒性負荷內化。治療癌癥的目標是實現這一戰略的同時避免增強信號，目前劍橋的MedImmune公司正在研所這一研究策略。它的雙特異性抗體偶聯藥物MEDI4276，能夠結合人類表皮生長因子受體2上兩個互不重疊的抗原表位，能夠提供微管抑制劑。zymeworks也在探索這一個類似的策略。雅培是探索雙特異性抗體幫助藥物穿過血腦屏障的潛能。加州三藩市的Denali療法，F-star療法也是如此，所以最近它們加入了一個專注于神經系統適應癥的聯盟。 明顯緩慢的發展速度主要是由于這個領域的不成熟。Dahiyat說，數據應該會在未來12-18個月的時間里開始爆發。而且，新的雙特異性抗體在審批方面在未來的5年內不會有很多事情發生，但是，在未來的10年時間里這一數字也有可能發生巨大的改變。 |
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