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在我們的印象里 很多偉大的發(fā)明或發(fā)現(xiàn) 可能就出現(xiàn)在靈光一閃間 但是，也有一些的問世過程 可謂歷盡艱辛，好事多磨 1955年3月11日 亞歷山大·弗萊明逝世 1 1955年3月11日，英國人亞歷山大·弗萊明去世。 這個人的名字，其實(shí)很多人未必熟悉。 但是在1999年12月31日美國《時代》周刊評選出的“20世紀(jì)影響世界的100人中”，“亞歷山大·弗萊明”這個名字赫然在列，和他并列的，是愛因斯坦、圖靈、萊特兄弟等等。 這位英國人究竟做了什么，能排進(jìn)前100人？ 其實(shí)也沒什么，就是他發(fā)現(xiàn)了一樣?xùn)|西，而這樣?xùn)|西，迄今可能挽救了億萬人的生命。 這個東西，就是“青霉素”。 當(dāng)然，“青霉素”整個問世的過程，不能全歸功于弗萊明一人。 可以說是一波三折。
2 1881年，亞歷山大·弗萊明出生于蘇格蘭一個普通的農(nóng)戶家庭。 關(guān)于弗萊明，網(wǎng)上一直流傳一個說法：一個英國農(nóng)戶曾救過一個落水貴族，貴族為了報答，將農(nóng)戶的兒子送去學(xué)校接受教育，之后那個農(nóng)戶的兒子發(fā)明了青霉素，治好了貴族那染上肺炎的兒子——農(nóng)戶的兒子就是弗萊明，貴族的兒子叫丘吉爾。 這段雞湯聽上去讓人感覺頗為溫暖，但遺憾的是，丘吉爾和弗萊明本人后來都公開表示：完全是瞎扯淡！ 弗萊明作為一個農(nóng)民的兒子，在20歲時確實(shí)出人意料地進(jìn)入了倫敦圣瑪麗醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)，但這主要是因?yàn)樗母绺缫约八木司恕鳛檠劭茖＜业母绺鐒袼麑W(xué)醫(yī)，而他那終身未婚的舅舅給他留下了一筆小小的、可以作為學(xué)費(fèi)的遺產(chǎn)：250英鎊。 在弗萊明所處的時代，做醫(yī)生可能會經(jīng)常體會一種無力的挫敗感： 人類的醫(yī)學(xué)發(fā)展到了20世紀(jì)初，依舊對“細(xì)菌感染”束手無策，一旦人染上肺炎、腦膜炎、霍亂、猩紅熱、淋病、梅毒這些細(xì)菌性疾病，會產(chǎn)生很高的死亡率，甚至有時候一個小傷口沒有處理好引發(fā)感染，接下來也就只能等死。 在這樣的背景下，弗萊明雖然獲得了外科醫(yī)生的從業(yè)資格，卻沒有投入到臨床診斷和醫(yī)療中去，而是做了一個從事細(xì)菌和微生物方面研究的學(xué)術(shù)專家，主要從事免疫方面的研究。 其實(shí)倒也不是弗萊明不想做外科醫(yī)生，而是他的老師萊特需要自己的學(xué)生做助手，一絲不茍的弗萊明是一個不錯的人選。
在弗萊明擔(dān)任萊特助手的時候，萊特帶著包括他在內(nèi)的醫(yī)療小組奔赴了第一次世界大戰(zhàn)戰(zhàn)場，嘗試使用疫苗來防止受傷士兵的傷口受到細(xì)菌感染。但遺憾的是，以那時候人類對免疫的掌握，面對細(xì)菌感染時還是感到無能為力，弗萊明親眼看到很多只是受輕傷的士兵，卻因?yàn)閭诒患?xì)菌感染而最終被奪去生命。 但這個經(jīng)歷也讓弗萊明積累了很多經(jīng)驗(yàn)，而且他至少完成了“青霉素”誕生之路上的第一環(huán)：沒有成為一名外科大夫而選擇從事研究。 如果他選擇成為一名臨床大夫，或許可能在他一生能挽救數(shù)百乃至上千人的生命，但數(shù)千萬人乃至上億人的生命之火，可能就會提前熄滅。 3 弗萊明確實(shí)適合做一個研究型人員。 他顯然不是一個天才型人物，但他擁有所有優(yōu)秀科學(xué)家都具備的特點(diǎn)：敢于探索，善于觀察，堅(jiān)持不懈。 比如1921年弗萊明發(fā)現(xiàn)“溶菌酶”的過程就有點(diǎn)傳奇：當(dāng)時他在培養(yǎng)一種黃色球菌，恰逢感冒，他異想天開地將自己的鼻涕取了一點(diǎn)樣放進(jìn)了培養(yǎng)皿，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了“細(xì)菌溶解”的現(xiàn)象。他進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)人體包括眼淚在內(nèi)的大多數(shù)體液也含有這種所謂的“抗菌素”（但汗液和尿液中沒有），然后他堅(jiān)持不停地試驗(yàn)——一直讓人吃檸檬酸然后收集對方眼淚，結(jié)果人家看到他就落荒而逃。 這是弗萊明第一次認(rèn)識到自然界存在細(xì)菌的“超級殺手”，雖然在之后的七年研究中，弗萊明和他的助手發(fā)現(xiàn)“溶菌酶”對很多原生病菌幾乎沒用，但他累積了很多這方面的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)。 然后時間就到了1928年。 弗萊明因?yàn)橐鲫P(guān)于葡萄球菌的研究，在實(shí)驗(yàn)室做了幾十個葡萄球菌的培養(yǎng)皿觀察。但在7月末的一天，他到外地去度假，忘記將那些培養(yǎng)皿放進(jìn)恒溫箱，并且忘了關(guān)實(shí)驗(yàn)室的一扇窗子——那扇窗子不常開，正好對著那幾十個培養(yǎng)皿。 結(jié)果，當(dāng)弗萊明在9月3日回到實(shí)驗(yàn)室時，發(fā)現(xiàn)在窗臺上的一個培養(yǎng)皿里出現(xiàn)了一塊慘白色霉斑——顯然空氣中的什么霉菌飄進(jìn)了打開的窗戶，落在了培養(yǎng)皿上，然后形成了這樣一塊霉斑。 按照一般人的第一反應(yīng)，肯定是將這個已經(jīng)失去意義的培養(yǎng)皿去清洗掉。但弗萊明并沒有，而是馬上將這塊培養(yǎng)皿放到了顯微鏡下進(jìn)行觀察，結(jié)果果然令他大為吃驚： 在那塊霉菌附近，所有的葡萄球菌都被殺死了，形成了一個“空白”環(huán)狀地帶。 這說明什么？說明這塊霉菌肯定分泌出了什么物質(zhì)，抑制了所有葡萄球菌的生長。
弗萊明立刻深入研究這塊霉菌，發(fā)現(xiàn)這是青霉菌在起作用。在進(jìn)一步的試驗(yàn)后，弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉菌對殺死葡萄球菌、鏈球菌都有奇效，并且對非細(xì)菌細(xì)胞無害——這就意味著，它可以成為一種對人體副作用非常小，但療效非常高的抗生素。 于是，弗萊明就把他發(fā)現(xiàn)的這種物質(zhì)命名為“盤尼西林”（Penicillin），也就是我們后來熟悉的“青霉素”。 1929年6月，弗萊明將他所有關(guān)于“青霉素”的研究成果寫成了論文《關(guān)于霉菌培養(yǎng)的殺菌作用》，這標(biāo)志著“青霉素”正式進(jìn)入人類文明史，也意味著在細(xì)菌感染陰影籠罩下的人類，再熬一段時間，就將跨入一個全新的紀(jì)元。 為什么要再熬一段時間呢？ 因?yàn)楦トR明關(guān)于“青霉素”的論文發(fā)表后，根本無人問津。 4 弗萊明那篇關(guān)于“青霉素”的論文發(fā)表后的整整八年里，引用數(shù)為“0”。 無人問津的一個很重要的原因就是，弗萊明根本無法從青霉菌中提純出“青霉素”。一個東西如果無法被提純，就談不上被應(yīng)用，就像當(dāng)初居里夫婦宣稱發(fā)現(xiàn)了“鐳”，但必須還要傾家蕩產(chǎn)去提煉出純鐳一樣。再加上弗萊明在試驗(yàn)“青霉素”的過程中遭遇了一系列的挫折（包括發(fā)現(xiàn)葡萄球菌會產(chǎn)生抗性等），所以自己也失去了信心。 但這也怪不了弗萊明，因?yàn)樗皇敲庖邔W(xué)家和微生物學(xué)家，要提純“青霉素”，必須有化學(xué)家加入才行。 直到1937年，有一批人接過了“接力棒”。 第一個值得一提的人，是霍華德·弗洛里 （Howard Florey）。這位澳大利亞人23歲就讀出了醫(yī)學(xué)博士，而且還獲得過號稱“全世界競爭最激烈的獎學(xué)金”的“羅德獎學(xué)金”。他在1935年成為了牛津大學(xué)“威廉·鄧恩病理學(xué)院”的主任。 按照弗洛里的說法，他在1937年注意到了弗萊明的那篇論文，并且意識到這可能將是人類征服細(xì)菌感染的重要一步。所以，以弗洛里為首，鄧恩病理學(xué)院成立了一個專門小組，開始大力研究青霉素的提純和應(yīng)用——這個小組，就是后來赫赫有名的“牛津小組”。
當(dāng)然，弗洛里自己也只是一個病理學(xué)家，要做到提純青霉素，就必須引進(jìn)化學(xué)家。 第二個值得一提的人于是出場：來自德國的天才化學(xué)家恩斯特·錢恩（Ernst Chain）。這位24歲就取得化學(xué)博士頭銜的天才后來表示，其實(shí)是他第一個注意到了弗萊明關(guān)于“青霉素”的論文并告訴了弗洛里，由此才開始研究的。無論如何，錢恩加入“牛津小組”后，用他天才的大腦和出色的實(shí)驗(yàn)技巧使得“青霉素”的提純進(jìn)程大大加快。
必須還要提到的是第三位人物，來自英國劍橋大學(xué)的生化博士諾曼·希特利（Norman Heatley），他的特長不僅僅是在生物化學(xué)方面，更在于各種工具的巧妙制作，他在實(shí)驗(yàn)器具制作和青霉菌的培養(yǎng)、檢測方法上完成了很多創(chuàng)新。 但是，這三人組成的團(tuán)隊(duì)并非外人想象的那樣是一個互相欣賞的完美“三劍客”，正相反，團(tuán)隊(duì)矛盾重重：弗洛里待人接物簡單粗暴，不講情理；錢恩自視甚高，看不起任何人；希特利一開始向錢恩匯報，但兩人大吵幾次后，希特利寧可向弗洛里匯報。 不過有意思的是，盡管三人在性格上并不合拍，但對于共同做的這件事，卻都是充分發(fā)揮各自的特長，并且鍥而不舍。 1940年5月25日，又是一個值得銘記的一天。 在弗洛里的要求下，團(tuán)隊(duì)用化膿性鏈球菌感染了8只小白鼠，然后其中有四只小白鼠被注射了錢恩主導(dǎo)提純出來的10～20毫克不等的青霉素（粗品）。到了5月26日凌晨3點(diǎn)28分，根據(jù)希特利的值班記錄顯示： 沒有注射青霉素的4只小白鼠全部死亡，而注射青霉素的4只小白鼠全部存活。 這個實(shí)驗(yàn)徹底堅(jiān)定了“牛津小組”的信心：“青霉素”將改變?nèi)祟愂澜纭?/p> 5 時間來到了1941年，“青霉素”的發(fā)展進(jìn)入了一個關(guān)鍵時刻。 一方面，“青霉素”已經(jīng)成功治愈了第一個病人。一個叫阿爾伯特·亞歷山大（很巧，和弗萊明一個用“亞歷山大”做姓，一個做名）的英國警察在花園勞動時被花刺劃破臉引發(fā)細(xì)菌感染——肺部發(fā)炎，全身流膿，高燒不退。“牛津小組”用初步提純出的青霉素給他注射，一天之后就高燒全退，臉部消腫，甚至可以開始進(jìn)食。 但在另一方面，第一例“青霉素治愈”的病人雖然出現(xiàn)，但“牛津小組”驚恐地發(fā)現(xiàn)，這名警察一天所需要的青霉素注射量，必須整個實(shí)驗(yàn)室滿負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)幾天才能提純得出來。 唯一的辦法，就只能把“青霉素”的生產(chǎn)規(guī)模化和產(chǎn)業(yè)化。
然而，當(dāng)時的歐洲大陸已經(jīng)籠罩在納粹的陰影之下，“牛津小組”做研究時還要時刻提防德軍的空襲，無論從物資供應(yīng)到科研力量再到產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，英國都已經(jīng)捉襟見肘。 此時此刻，“牛津小組”的領(lǐng)頭人弗洛里做出了一個決定：去美國！ 美國憑借地理優(yōu)勢，一直遠(yuǎn)離戰(zhàn)火之外，而且從資源到科技到產(chǎn)業(yè)鏈，全都符合要求。但問題是：美國人會愿意做這個事嗎？ 就在這時，另一個巨大推力又出現(xiàn)了：1941年12月7日，日本偷襲了美國珍珠港。 戰(zhàn)爭的到來讓美國政府立刻意識到：在戰(zhàn)火中負(fù)傷的美國大兵需要大量的青霉素來抵抗傷口感染，這種看上去玄之又玄的東西，能大大降低美國士兵的死亡率。 于是，之前弗洛里還只是在洛克菲勒基金會這些機(jī)構(gòu)的贊助下緩慢地推進(jìn)與美國科研機(jī)構(gòu)的相關(guān)合作，但戰(zhàn)爭一爆發(fā)，直接由美國政府出面，從175家醫(yī)藥制藥公司中挑選出17家公司，馬力全開，全力研發(fā)和生產(chǎn)青霉素。
在戰(zhàn)爭的壓力和巨大的商業(yè)利潤推動下，青霉素在美國迅速實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。到了1944年“諾曼底登陸”的時候，盟軍已經(jīng)可以配備3000億單位、10萬劑的青霉素了，這些青霉素也挽救了成千上萬士兵的生命。 按照很多人的說法，整個二戰(zhàn)期間，盟軍有過三個影響戰(zhàn)爭結(jié)局的劃時代發(fā)明： 原子彈，雷達(dá)，青霉素。
6 1945年12月，第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束三個月后。 在斯德哥爾摩，瑞典國王親自將這一年的“諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎”頒發(fā)給了三位獲獎?wù)撸?/p> 亞歷山大·弗萊明，恩斯特·錢恩，霍華德·弗洛里。 一個發(fā)現(xiàn)，一個提純，一個產(chǎn)業(yè)化。 當(dāng)然，在這個獎項(xiàng)的幕后，其實(shí)還有更多的人應(yīng)該被歷史記住，比如同樣起到關(guān)鍵作用的希特利。
最后回到亞歷山大·弗萊明。 因?yàn)樽钕劝l(fā)現(xiàn)了青霉素的存在，弗萊明后來被授予了很多榮譽(yù)，包括被封為爵士。 但是，幾乎在所有場合，弗萊明都表示功勞不屬于自己，歸功于“牛津小組”，自己只是偶然有了一個發(fā)現(xiàn)。 當(dāng)然，弗萊明是謙虛了，但是，這也恰恰體現(xiàn)“青霉素”發(fā)現(xiàn)和普及過程的典型性： 這是一個長達(dá)十多年的“接力”過程：從研究到發(fā)現(xiàn)，從提純到生產(chǎn)，從產(chǎn)業(yè)到普及，不同國籍和不同崗位的人分工協(xié)作，薪火傳承，最終才促成了青霉素的真正普及。 在這個過程中，沒有一個人是萬能的藥神。 【饅頭說】
本文主要參考來源： 1、《青霉素傳奇》、《青霉素傳奇續(xù)：人類死亡率轉(zhuǎn)變的重大拐點(diǎn)》（金淘沙揀，微信公號“知識分子”，2018年5月1日，2018年5月5日） 2、《亞歷山大·弗萊明》（Gwyn Macfarlane; 陳煒、曉林 譯，《世界科學(xué)》 1985年01期） 3、《青霉素的故事》（中國科學(xué)院微生物研究所，2010年10月9日） 4、《青霉素歷史發(fā)展》（醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)，2012年6月18日） 5、《青霉素的發(fā)明與歷史功勛》（鄒新元，《中華醫(yī)史雜志》，2005年04期） 6、《話說青霉素》（孫萬儒，中國科學(xué)院網(wǎng)絡(luò)化科學(xué)傳播平臺，2011年9月19日） 7、《抗生素的輝煌與困惑》（蘇西，《觀察與思考》，2011年3月1日） 8、《2050年千萬人將死于抗生素濫用 死亡人數(shù)超癌癥！》（楊麗萍，健康時報網(wǎng)，2018年8月21日） 9、維基百科、百度百科 “亞歷山大·弗萊明”、“青霉素”、“抗生素” 詞條 |
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