【第十九講】衣原體之父

華山大眾傳染病學50講-第十九講

“追尋生命本質，探索前進之路”，歡迎來到“華山大眾傳染病學50講”，讓我們每周學習一個傳染病案例，通過一年的時間輕松掌握常見的傳染病知識。本講和大家聊聊全球致盲的主要感染性原因——沙眼。還是從一個暴發(fā)病例開始講起。

2012年11月，非洲烏干達的卡拉莫賈地區(qū)嚴重爆發(fā)沙眼，至少有5萬人急需眼科手術以防止失明。該地區(qū)Moroto鎮(zhèn)的初級衛(wèi)生保健部長Sarah Opendi向媒體披露了該消息。她胸部正式啟動Karamoja和Busoga Sub Region沙眼消除計劃。

“卡拉莫賈地區(qū)每6人中至少有一人患有沙眼，”她說。

她還補充說，這使得卡拉莫賈成為繼南蘇丹的上南尼羅州之后世界上第二大沙眼流行區(qū)。

部長將疫情歸咎于該次區(qū)域缺乏廁所設施，并補充說，一小部分人依然拒絕處置設施。

“低廁所覆蓋導致不加選擇地處理人類排泄物，促進蒼蠅的繁殖，”O(jiān)pendi觀察到。

她還說，家庭居住的擁擠狀況增加了通過密切接觸感染的風險。其他風險還包括分享衣服，床上用品，手帕和毛巾等生活用品。

1. 你知道導致沙眼的病原體是什么嗎？

2. 沙眼的臨床診斷依靠什么方法？

3. 沙眼對于公眾的主要危害體現(xiàn)在哪里？

4. 如何預防沙眼的傳播和流行？

• 沙眼是由沙眼衣原體引起的一種傳染性眼部感染，是全球致盲的主要感染性原因。

• 沙眼衣原體通過親密的社交接觸或性接觸傳播。沙眼衣原體血清型A、B、Ba和C可導致沙眼，血清型D到K可導致生殖道感染。

• 沙眼是通過直接接觸感染者的眼、鼻和咽喉分泌物而傳播的。它也可通過接觸污染物傳播，如被這些分泌物污染的手帕、毛巾和面巾。

• 山蠅(Musca sorbens)等眼蠅可以攜帶沙眼衣原體，但沙眼衣原體沒有動物或昆蟲儲存宿主。

* 沙眼的臨床表現(xiàn)可分為兩期：活動期沙眼和瘢痕期病變。 

沙眼衣原體的活動期感染主要見于年幼兒童，而隨后的瘢痕形成和失明(瘢痕期病變)則見于成人

初始孤立性的沙眼衣原體感染會引起輕度、自限性的濾泡性結膜炎

反復感染可引起明顯的結膜炎癥，導致眼瞼瘢痕

可能觀察到靠近瞼緣的增厚帶(Arlt線)

眼瞼瘢痕組織最終會收縮，使瞼緣扭曲形成瞼內翻(眼瞼內卷)，以及后來的倒睫(睫毛內生)

睫毛擦傷角膜可導致角膜水腫、潰瘍和瘢痕。如果不治療，最終會形成角膜血管翳(炎性血管組織)

然后出現(xiàn)角膜混濁及視力喪失

• 識別沙眼流行地區(qū)需要進行人群評估，以尋找疾病的特征性臨床表現(xiàn)。一旦確定沙眼流行區(qū)，就需要進行以社區(qū)為基礎的干預以治療和消除疾病。 

• SAFE策略(手術、抗生素、面部清潔和環(huán)境改善)是消滅沙眼的核心內容。

• 旨在消滅沙眼的世界衛(wèi)生組織(WHO)指南推薦：當1-9歲兒童中活動期沙眼患病率高于10%時，進行集體抗生素治療。隨后連續(xù)3年每年進行1次治療，3年后應對患病率進行再次評估。每年1次的治療應持續(xù)到患病率降至低于5%時，此后可停止集體抗生素治療。重要的是，在持續(xù)監(jiān)測的同時應持續(xù)進行面部清潔和環(huán)境改善策略。

• 進行集體治療時，阿奇霉素是首選的治療藥物(單劑口服，20mg/kg)。如果沒有阿奇霉素，可以使用眼用四環(huán)素(1%眼膏一日2次，使用6周)。 

• 為了將失明風險降至最低，倒睫患者應該接受外科治療，以避免角膜與睫毛持續(xù)接觸。倒睫患者建議首選雙層瞼板旋轉術進行糾正治療。 

• 改變行為模式(面部清潔)和改善環(huán)境可降低沙眼的傳播率。環(huán)境因素很可能是通過對面部清潔的影響而最終影響疾病傳播，因此清潔面部的健康促進舉措很重要。

提到沙眼，我們不得不提一提下面這個偉大的中國人。由于他的努力，沙眼在中國的發(fā)病率從將近95%降至不到10%，而他的貢獻卻遠遠不止于此。

立志成為“東方巴斯德”

湯飛凡是中國第一代醫(yī)學病毒學家，1921年畢業(yè)于長沙湘雅醫(yī)學專門學校（今中南大學湘雅醫(yī)學院）。湘雅醫(yī)學院第一屆畢業(yè)的10人中出現(xiàn)了兩名中國醫(yī)學屆的泰斗，除了湯飛凡外，另一位是畢業(yè)時名列第一、與湯飛凡同歲的內科名宿張孝騫。 而湘雅醫(yī)學院的創(chuàng)辦者和時任第一任院長正是大名鼎鼎的顏福慶先生。

湘雅醫(yī)學院第一屆畢業(yè)生

19世紀末到20世紀初是微生物學發(fā)展的黃金時代，大部分傳染病的致病菌被一個跟著一個地發(fā)現(xiàn)，使湯飛凡發(fā)生了濃厚的興趣。法國的巴斯德和德國的科赫成了他最崇拜的偶像。日本有個北里柴三郎是科赫的學生，因有重要發(fā)現(xiàn)被稱為“東方的科赫”。湯飛凡對人說：“中國為什么不能出一個‘東方的巴斯德’呢？”。

1925年，湯飛凡被推薦到美國深造，進了哈佛大學醫(yī)學院細菌學系。系主任秦瑟教授是世界聞名的學者，他的研究重點正轉向立克次體、病毒等微生物。他見湯飛凡訓練有素，就叫他直接參加了自己正在進行的研究。此時病毒學正處于拓荒時期，湯飛凡參加了開拓者的行列。

在美國進修研究的湯飛凡

初露鋒芒

20年代末到30年代中，當時甚至病毒是有生命的還是無生命的還在爭論，那時還沒有電子顯微鏡、超速離心機等現(xiàn)代化儀器設備。湯飛凡和秦瑟利用砂棒濾器、普通離心機等簡單設備，用物理方法證明了病毒是可過濾的、能離心沉淀的、能自我復制的、有生命的顆粒，是寄生于細胞內的微生物。他們還研制成第一代微孔濾膜（火棉膠膜），并用它測定出各種病毒的大小。

顏福慶先生于1927年10月，組建了第四中山大學醫(yī)學院（上海醫(yī)科大學前身），并任第一任院長。1928年5月第四中山大學更名“國立中央大學”。1928年秋，還在美國哈佛大學醫(yī)學院細菌學系深造的湯飛凡接到顏福慶的信，希望他回國到中央大學醫(yī)學院任教。

1929年湯飛凡回到上海，就任中央大學醫(yī)學院細菌學副教授。湯飛凡到任時還沒有細菌學系，更沒有實驗室。湯飛凡把自己的顯微鏡也捐了出來，才勉強裝備了一個簡單的實驗室。但他沒有等待，他除了教學，利用簡單的設備開始了研究工作，自1930年起陸續(xù)發(fā)表了多篇論文。

1932年醫(yī)學院脫離中央大學而獨立，更名為上海醫(yī)學院，湯飛凡升為正教授。同年，他應聘兼任上海雷士德醫(yī)學研究所細菌學系主任。該所經(jīng)費較充足，設備齊全，湯飛凡才有了進行較復雜研究的機會，他除了繼續(xù)研究病毒外，還作了不少傳染病病原學工作，如對沙眼、流行性腮腺炎、流行性腦膜炎、流感、致病性大腸菌腸炎等的研究，還開始了當時很少研究的牛胸膜肺膜炎研究。短短幾年，他發(fā)表了有價值的論文20余篇。

戰(zhàn)爭時期的公共衛(wèi)生努力

八一三事變后，湯飛凡接到當時任武漢國民政府衛(wèi)生署署長的顏福慶從武漢的來信，約他去長沙主持中央防疫處遷往內陸的重建工作。中國連年發(fā)生戰(zhàn)爭和天災，瘟疫流行猖獗，恢復防疫處顯然是迫切需要。湯飛凡沒有猶豫，攜夫人奔往長沙，不久擔任了中央防疫處處長。

中央防疫處處長湯飛凡

湯飛凡到長沙時，防疫處已瀕臨解體。同年10月下旬武漢告急，國民政府又遷至重慶，衛(wèi)生署接受湯飛凡的建議，決定將防疫處遷往昆明。1939年初防疫處遷至昆明。他一邊建新址，一邊借省立昆華醫(yī)院的房子制造一些簡單的生物制品，直到1940年春天新址建成。

位于滇池旁的防疫處新樓

湯飛凡沒有因條件困難而降低科學標準和對工作的要求。他徹底改造了舊防疫處，停止制造過時的或證明無效的制品，參考國外的經(jīng)驗和根據(jù)本國需要增加了新制品，通過研究試驗或引進，改革了舊工藝。防疫處生產(chǎn)的疫苗和血清不但供應大后方的防疫需要，并支援了陜甘寧邊區(qū)。這些制品因為質量達到國際標準，也被在太平洋戰(zhàn)區(qū)作戰(zhàn)的英、美盟軍所采用。

1945年元旦在昆明的中央防疫處樓前

1945年抗日戰(zhàn)爭勝利，衛(wèi)生署決定將中央防疫處遷回北平，改名中央防疫實驗處。在擔任防疫處處長期間湯飛凡創(chuàng)建了中國最早的抗生素生產(chǎn)研究機構和第一個實驗動物飼養(yǎng)場。

湯飛凡回到北平后

和平時期的疫苗研發(fā)和生物制品生產(chǎn)

1949年1月底北平和平解放，防疫處改名為中華人民共和國衛(wèi)生部生物制品研究所，湯飛凡繼續(xù)擔任所長。1949年10月原察哈爾省北部鼠疫流行，為了控制疫情，需大規(guī)模接種鼠疫減毒活菌苗。湯飛凡親自領導一個組突擊研制，只用了兩個多月，就制造出菌苗900余萬亳升。

新中國成立后遭到西方國家的封鎖，但與亞非拉國家交往很多，非洲和中美洲許多地區(qū)有黃熱病流行，到這些地區(qū)的人員需注射黃熱病疫苗。此種疫苗國內沒有，湯飛凡用1947年從美國獲得的無毒病毒株17－D，制出了活疫苗。

為了撲滅天花，中國50年代就實行普種牛痘。當時這個研究所是主要的痘苗生產(chǎn)供應單位。因為使用了湯飛凡研究出來的乙醚殺菌法，該所在簡陋的條件下迅速增加了痘苗產(chǎn)量，1949年底，每天產(chǎn)量已超過10萬支，為全國消滅天花作出貢獻。中國在1961年就消滅了天花，比全球消滅天花早16年。

1950年衛(wèi)生部籌劃在全國建立六個生物制品研究所，并將生物制品劃歸國營生產(chǎn)，湯飛凡提出一項重要建議：設立生物制品質量管理的中央機構。這個建議他早在抗日戰(zhàn)爭時期就曾向重慶國民政府提出過，但未被理會。這次他的建議被馬上采納，衛(wèi)生部就委托他籌建“中央生物制品檢定所”。1951年該所成立，他臨時兼任所長。湯飛凡主持制定了中國第一部生物制品規(guī)范—— 《生物制品制造檢定規(guī)程》 （草案）。中國從此才有了生物制品質量管理的統(tǒng)一體制。

湯飛凡在沙眼領域的杰出貢獻

沙眼流行至少已有三四千年，自微生物學發(fā)軔之始已受到重視。1887年，微生物學創(chuàng)始人之一科赫曾從沙眼病灶中分離出一種細菌——科－魏氏桿菌，認為是沙眼的致病菌，最早提出了沙眼的“細菌病原說”，但很快被否定了。1907年哈伯斯忒特和普羅瓦采克在沙眼病灶中發(fā)現(xiàn)包涵體，認為可能是病毒，但未定論。20年代中，尼古拉證明沙眼材料用砂棒濾掉細菌仍有感染性，首先提出了沙眼的“病毒病原說”，但未能證實。1928年野口英世從沙眼材料里分離出一種細菌——“顆粒桿菌”，認為是病原菌，重新提出了“細菌病原說”，此說曾引起廣泛注意。

1930年，湯飛凡和周誠滸曾重復野口的試驗，卻得到陰性結果。1933年，湯飛凡用美國保存的野口“顆粒桿菌”種進包括他自己在內的12名志愿者的眼睛里，證明它不致病，又推翻了“細菌病原說”，“病毒病原說”重新占了上風。直到1954年雖然經(jīng)過許多實驗室的努力，因病毒未被分離出來，仍然不能定論。

湯飛凡早在30年代研究病毒性狀和包涵體本質時已逐漸形成一種想法，即微生物在自然界是從小到大的一個長長的系列，在已知的病毒和細菌之間存在著“過渡的微生物”，如立克次體、牛胸膜肺炎支原體等。他認為沙眼病原體是比牛痘病毒更大的、接近立克次體的“大病毒”。循著這條思路，他制定了研究計劃，同步進行了沙眼包涵體研究、猴體感染試驗和病毒分離試驗。

1955年7月，經(jīng)過不懈努力，湯飛凡終于分離到了世界上第一株沙眼病毒：TE8，T表示沙眼，E表示雞卵，8是第8次試驗，后來許多國家的實驗室把它稱為“湯氏病毒”。

湯飛凡又做了很多工作，證明了TE8能在雞胚中繼續(xù)傳代，用它感染猴子能造成典型的沙眼并能找到包涵體，能把它從猴子眼里再分離出來，得到“純培養(yǎng)”。他還用分級濾膜證明TE8是可過濾的并測出它的大小在120—200納米之間。

在確信他的研究發(fā)現(xiàn)可靠無誤后，他于1956年10月發(fā)表了論文。最后，他又在1957年除夕將TE8種進自己的一只眼睛，造成了典型的沙眼，并且為了觀察全部病程，堅持了40多天才接受治療，無可置疑地證明了TE8對人類的致病性。 

1957年分離到的沙眼病原體接種在自己的眼內

沙眼病毒分離成功在國際科學界引起了巨大的反響，英國李斯特研究所的科利爾1957年得到TE8和TE5后很快證實了湯飛凡等的工作。1958年他又用湯飛凡的方法在西非岡比亞分離出沙眼病毒。

不久，美國、沙特阿拉伯、以色列等國家與地區(qū)的醫(yī)學家也相繼分離出沙眼病毒。1958年，瓊斯在美國從一個患性病的婦女子宮頸中分離出沙眼病毒，解決了這種僅在美國每年就有上萬人受害的性病病原問題。

有了病原體便可進行系統(tǒng)的、深入的研究，從而確定了沙眼和鸚鵡熱及鼠蹊淋巴肉芽腫的病原體同屬于介于細菌與病毒之間的一組微生物。這導致了微生物分類的重大變革，增加了一個衣原體目，沙眼病毒正式改名為沙眼衣原體。

有了病原體可供試驗，證明許多簡單的方法，如干燥、日曬、熱水燙、以及許多常用的消毒藥都能有效地消毒，同時還篩選出許多特效藥。沙眼的治療和預防在短短幾年里取得了前所未有的進展。

身后的榮譽

1970年，國際上將沙眼病毒和其他幾種介于病毒和細菌之間的、對抗菌素敏感的微生物命名為衣原體，湯飛凡被稱為“衣原體之父”。

1980年6月，中國眼科學會收到國際眼科防治組織(IOAT)的一封短函：

可是IOAT不知道，他們預備推薦申報諾貝爾獎的學者，被以為最有希望獲得諾貝爾獎的中國人(中華人民共和國公民)，早已不在人世了。

湯飛凡在“拔（資產(chǎn)階級）白旗運動”中受到不應有的批判，不堪人格受到污辱，于1958年9月30日清晨自殺。

李約瑟爵士和湯飛凡曾經(jīng)有過深入交流

著名的中國科學技術史權威李約瑟爵士在得知他的死訊后給北京生物制品研究所的一封信里說：“回顧能結識你們國家的這樣一位杰出的科學公仆，感到榮幸。”他稱贊湯飛凡是“19世紀英國諺語里的‘人類的朋友’”，是“預防醫(yī)學領域里的一位頑強的戰(zhàn)士。”1981年國際沙眼防治組織向他頒發(fā)了沙眼獎狀和獎金；1982年他獲得國家自然科學二等獎。

為紀念他的卓越貢獻，郵電部于1992年11月22日發(fā)行了湯飛凡紀念郵票。

中國郵政于1992年發(fā)布郵票紀念杰出的中國科學家

曾經(jīng)最有希望獲得諾貝爾醫(yī)學獎的中國人

湯飛凡是中國微生物學的驕傲，曾經(jīng)最有希望獲得諾貝爾獎的中國人。

他對中國的生物制品事業(yè)的發(fā)展有不可磨滅的功績，他生產(chǎn)了中國自己的狂犬疫苗，白喉疫苗，牛痘疫苗，和世界首支班疹傷寒疫苗。他在抗日戰(zhàn)爭期間和抗日戰(zhàn)爭勝利后兩次重建中國最早的生物制品機構——中央防疫處，并創(chuàng)建了中國最早的抗生素生產(chǎn)研究機構和第一個實驗動物飼養(yǎng)場，并生產(chǎn)出中國自己的卡介苗和丙種球蛋白。

中華人民共和國成立后，他主持組建了中國最早的生物制品質量管理機構——中央生物制品檢定所，成功遏制1950年華北鼠疫大流行，研制出中國的黃熱病疫苗。他領導選定的牛痘“天體毒種”和由他建立的乙醚殺滅雜菌的方法，能在簡單條件下制造大量優(yōu)質牛痘疫苗，為我國提前消滅天花奠定了基礎。1961年，采用其研究的方法，中國成功消滅天花病毒，比世界早了16年。

1955年他首次分離出沙眼衣原體，是世界上發(fā)現(xiàn)重要病原體的第一個中國人，也是迄今為止唯一的一個中國人。正是由于他的發(fā)現(xiàn)，我國在短短幾年時間內，將沙眼發(fā)病率從將近95%降至不到10%。

沙眼被世界衛(wèi)生組織列為被忽視的熱帶病之一，目前依然在衛(wèi)生條件較差的部分國家和地區(qū)流行。全世界有超過100萬人因為罹患沙眼而失明。然而在沙眼的歷史上，曾經(jīng)有這樣一個中國人，最先成功分離鑒定到導致沙眼的病原體，被世界公認為是“衣原體之父”。讓我們一起記住他的名字——湯飛凡。

編寫 王新宇

編輯 王新宇

校對 王新宇