美例秀秀｜一例HER2陽性乳腺導管內原位癌多線治療的思考

第55例

患者女性，57歲，ECOG 0分，既往史無特殊，否認家族史。2013年5月7日，全麻下行右乳腺癌根治術，術后病理：（右乳）導管內癌（中、高級別，部分粉刺癌），局灶間質浸潤，腫物大小2cm×1.5cm×1.5cm，腋窩淋巴結轉移（0/10）。免疫組：ER(-)，PR(-)，HER2(3+)，Ki-67：20%。病理會診：（右乳腺）導管原位癌（高級別）。免疫組化：P63(+)，Actin（SM)(+)，ER(-)，PR(-)，HER2(3+)。術后診斷：右側乳腺癌，右側乳腺癌根治術后，pTispN0M0。因為患者診斷為導管內癌，處于早期，患者出于經濟壓力，決定放棄曲妥珠單抗輔助治療，遂予以多西他賽+環磷酰胺（DC）方案輔助治療4周期。

2014年8月15日，患者隨訪時發現肝臟轉移。無病生存期(disease-free survival，DFS)約15個月。彩超下行肝臟病灶穿刺，病理回報：癌，考慮乳腺來源，ER(25%+)，PR(15%+)，HER2(3+)，Ki-67：30%，GCDFP-15(+)，Mammaglobin(-)。診斷：右側乳腺癌術后，多發肝轉移，rT0N0M1，Ⅳ期。治療：曲妥珠單抗+長春瑞濱+卡培他濱（H+NX）方案化療8周期，綜合療效評價為完全緩解(complete response，CR)。后續予以曲妥珠單抗+卡培他濱（H+X）維持治療至2016年9月。

2016年9月，上腹部MRI檢查發現多發肝轉移（圖1）。彩超：右鎖骨上可見2.1cm×1.7cm淋巴結，形態略不規整，邊界欠清，內呈不均勻低回聲，提示右鎖骨上淋巴結腫大。

圖1 上腹部MRI多發肝轉移

腫瘤無進展生存時間(progression-free survival, PFS)1達25個月。臨床診斷：右乳癌術后rT₀N₀M₁，IV期，肝轉移、右鎖骨上淋巴結轉移。治療方案：曲妥珠單抗+吉西他濱（GH）方案治療2周期。不良反應：II度骨髓抑制、I度胃腸道反應。

圖2上腹部MRI對照

GH方案治療2周期后，上腹部MRI（圖2）和彩超檢查（表1），綜合療效評價疾病進展(progressive disease，PD)。

2016年11月，予以更換治療方案為曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑（TCH），共應用8周期，不良反應：II度骨髓抑制，I度胃腸道反應。

圖3 患者更換方案后上腹部MRI增強結果

表1 曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑彩超檢查對照表

患者綜合療效評價為部分緩解（partial response，PR）。其后予以H+T化療2周期，綜合療效評價為疾病穩定（stable disease，SD），經MDT討論，病情處于穩定，建議給予肝臟局部治療。

2017年6月8日，全麻下行經皮彩超引導下肝左內葉轉移癌及第二肝門區病灶微波消融治療術。術中肝轉移灶穿刺病理：癌。免疫組化：ER(+)30%，PR(+)10%，HER2(3+)，Ki-67(+)45%。

維持治療：H+T化療8周期，耐受性下降，乏力較著，III度骨髓抑制，2017年12月停藥。

PFS3為13個月。2017年12月25日，患者復查上腹部MRI，提示肝內病灶進展（圖4）。

圖4 上腹部MRI增強（2017年12月25日）

2017年12月28日，開始予以曲妥珠單抗+阿那曲唑治療4個月。復查上腹部MRI提示肝內病灶進展（圖5）。

圖5 曲妥珠單抗+阿那曲唑治療4個月后上腹部MRI對照

2018年4月27日，患者應為肝臟病灶再次進展，予以更換治療方案為曲妥珠單抗+白蛋白結合型紫杉醇共計治療2周期，不良反應：III度骨髓抑制、II度胃腸道反應、乏力、食欲差。2周期后復查彩超，結果示：右鎖骨上可見大小1.8cm×1.3cm淋巴結，形態不規整，邊界欠清。右鎖骨上淋巴結穿刺病理：癌。免疫組化：ER(+)1%，PR(+)25%，HER2(3+)，Ki-67(+)35%。綜合療效評價為PD（圖6）。

圖6 曲妥珠單抗+白蛋白結合型紫杉醇2周期后復查上腹部MRI

2018年7月2日，患者因為肝臟病灶進展，右鎖骨上淋巴結轉移，予以更換治療方案為拉帕替尼+白蛋白結合型紫杉醇，共計4周期，不良反應提示為Ⅵ度骨髓抑制、Ⅱ度胃腸道反應、乏力、食欲差。患者耐受性差，治療持續至2018年12月，鎖骨區CT可見小于1cm淋巴結，彩超鎖骨區未見腫大淋巴結。綜合療效評價為PR（圖7）。

圖7 拉帕替尼+白蛋白結合型紫杉醇化療4周期

2018年12月19日，患者因為藥物不能耐受，再次更換化療方案為拉帕替尼+曲妥珠單抗+依西美坦治療持續至今，不良反應：I度胃腸道反應、面部1級皮疹、乏力。

目前該患者總生存期6年（表2）。

表2 患者治療歷程回顧

點評

本病例為首診乳腺導管內原位癌（ductal carcinoma in situ, DCIS），雖然腫物偏大且HER2陽性，但考慮未見浸潤癌成分，無抗HER2治療指征。此后出現轉移，轉移病灶穿刺病理回報為癌，但病理并未報告腫瘤類型，影響診療過程中選擇治療方案。且患者診療過程中應定期進行隨訪、復查，以明確患者病情，該患者在手術前后至第一次復發轉移過程中影像資料缺失，影響診療規范進行。后續按照HER2陽性晚期乳腺癌抗HER2治療后，多線治療獲得不同程度的緩解，而使用曲妥珠單抗+拉帕替尼這樣不同作用機制的靶向聯合治療后，目前患者病情穩定，耐受性良好，獲益明顯。

1.關于HER2陽性DCIS是否需要抗HER2治療？

2017年《乳腺原位（內）癌治療指南》指出：DCIS為非浸潤性癌，多數發生于終末導管小葉單位（TDLU），也可發生于大導管，是局限于乳腺導管內的原位癌。在實際工作中，多將DCIS分為3級，即低級別、中級別和高級別。高級別DCIS往往由較大的多形性細胞構成，核仁明顯、核分裂象常見。DCIS進展為浸潤性癌的危險因素與患者年齡、腫瘤體積、切緣狀況及組織病理學分級有關。對于HER2陽性的DCIS患者，目前尚無HER2陽性導管原位癌或者伴有微浸潤患者能夠從靶向輔助治療中獲益的明確相關證據，而且對于抗HER2治療不能依據腫瘤大小進行主觀判斷，因此不需要行抗HER2治療。但需要注意的是當病理診斷為微浸潤時，應嚴格遵循病理診斷標準，避免將T1a診斷為微浸潤，造成低估，必要時可以在重復檢測病理或者病理會診。Ⅲ期NSABPB-43臨床研究^[1]預計入組2000例接受乳房腫塊切除術和放療的HER2陽性DCIS患者，隨機進入放療＋曲妥珠單抗治療組或者單純放療組，隨訪結果尚未公布。由此可知，雖然目前尚未推薦HER2陽性的DCIS進行抗HER2治療，但針對高危患者的密切隨訪是必要的。本例患者未進行抗HER2治療，但術后短期內即出現肝多發轉移，可見對于DCIS而言，HER2+可能也是高危因素之一。

此外，對于激素受體陽性的DCIS患者可以接受5年他莫昔芬的治療，他莫昔芬可以明顯降低所有（包括同側和對側）乳腺腫瘤事件的發生。

2.HER2陽性晚期乳腺癌，抗HER2是成功的關鍵

《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南2019》指出：對于既往未接受過曲妥珠單抗輔助治療的HER-2 陽性復發轉移乳腺癌，以曲妥珠單抗為基礎聯合化療的方案是這部分患者晚期一線治療標準方案。本例患者在輔助治療中已使用了多西他賽，但《HER2陽性乳腺癌臨床診療專家共識》指出對于以下患者可以考慮紫杉類藥物再應用：①紫杉類藥物新輔助治療有效；②紫杉類藥物輔助治療結束一年以后復發；③紫杉類藥物解救治療有效后停藥。本病例中，患者一線抗HER2治療使用曲妥珠單抗，但在化療方面選用的藥物欠佳，應考慮繼續以紫杉類為基礎的化療聯合靶向治療，即TXH方案，爭取一線治療取得更加明顯的臨床獲益。回顧患者一線NXH方案后續予以HX方案維持，獲得了長達25個月的緩解時間。而對于復發轉移乳腺癌曲妥珠單抗治療進展后，需要根據患者既往治療判斷。如果既往治療有效，因為毒性或經濟原因停藥，則優先考慮繼續使用曲妥珠單抗，換用其他化療藥；如果在短期治療中進展，則優先考慮更換抗HER2藥物。本病例中，患者一線治療使用曲妥珠單抗，治療有效1年后停藥，雖然已從治療中獲益，但因為患者是一線治療，曲妥珠單抗應使用至疾病進展，而不應該停藥，這為后期的疾病復發埋下了伏筆。

后續疾病再次復發，原則上可以繼續使用曲妥珠單抗至疾病進展。HERMINE研究^[2]發現，疾病進展后乳腺癌患者繼續接受曲妥珠治療的中位OS和TTP均比停止使用顯著延長。該研究進一步確認了曲妥珠單抗作為一線藥物適用于臨床治療轉移性乳腺癌。本病例中患者反復因抗HER2治療獲益，可見對于HER2+晚期乳腺癌患者而言，抗HER2治療才是關鍵。但患者在XH維持治療期間出現了疾病的進展，應考慮二線抗HER2藥物拉帕替尼聯合內分泌或者化療。

3.多線抗HER2方案的選擇

本病例患者最后采用曲妥珠單抗+拉帕替尼聯合靶向治療，截至目前患者仍從抗HER2治療中獲益。在抗HER2的后線治療方案選擇中，曲妥珠單抗+拉帕替尼（HL）方案同樣符合《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南（2019）》的推薦。EGF104900研究^[3]證相對于拉帕替尼聯合卡培他濱，單藥T-DM1治療有顯著的PFS和OS獲益，因此國際上標準的抗HER2二線治療方案是T-DM1單藥，目前T-DM1尚未在國內上市，可以鼓勵患者通過臨床研究，以取得最佳生存獲益。

本病例治療的經驗

本病例中，患者雖然診斷為DCIS，但短時間內出現復發轉移，值得臨床警示。后續靶向治療以及雙靶治療等全程管理治療后，獲得長期生存獲益，效果非常顯著，可見對于HER2陽性患者而言，更需要全程管理以及全程抗HER2治療，此病例可作為此類患者治療方案的借鑒。