CDE剛發了ICH版《臨床研究的一般考慮》譯稿，同步征求意見中！

ICH指導原則《E8（R1）：臨床研究的一般考慮》現進入第3階段征求意見。按照ICH相關章程要求，ICH監管機構成員需收集本地區關于第2b階段指導原則草案的意見并反饋ICH。

E8(R1)草案的原文和譯文見附件，現向社會公開征求意見（反饋意見用中英文均可）。為與ICH工作組統一，建議反饋意見主要針對ICH英文原文，社會各界如有意見，請于2019年9月30日前通過電子郵箱反饋我中心。

聯系人：魯爽

郵箱: lush@cde.org.cn

ICH工作辦公室

2019年7月5日

附件2 :【譯文】E8（R1）臨床研究的一般考慮

臨床研究的一般考慮

1 本文件的目的

實施醫學干預的臨床研究是為了獲得信息，這些信息最終可使患者獲得安全有效的藥物，對患者產生有意義的影響，同時應保護研究的受試者。本指導原則聚焦在臨床研究設計中質量的考量，考慮用于支持監管機構和其他衛生政策決策的臨床研究設計和數據來源的多樣性。

ICH 文件“臨床研究的一般考慮”的目的在于：

1. 闡述在臨床研究的設計和實施中，有助于使監管機構接受數據和結果的國際上普遍接受的原則和慣例。

2. 提供在整個產品生命周期中的臨床研究設計和實施中如何考慮質量的指導，包括在研究計劃期間確定研究關鍵質量因素，以及在研究實施過程中對這些因素的風險管理。

3. 概述在產品的生命周期中進行的臨床研究的種類，并闡述這些研究中哪些方面支持確定關鍵質量因素，這些質量因素對于保證研究受試者的保護、數據的完整性、結果的可靠性及達到研究目的的能力是至關重要的。

4. 提供了 ICH有效性相關指導原則，以便于使用者查閱（附件2和3）。

本文件的第2部分闡述了臨床研究設計的一般原則，第3部分中闡述了臨床研究相關質量設計。第4部分廣泛地概述了臨床研發項目的計劃、研究的種類及在項目的不同節點關鍵的研究目的，及從申辦者、研究者、監管機構和患者的角度來看的研究可行性問題。第5部分闡述了構成研究設計的要素。第6部分闡述了研究的實施、對受試者安全性的保證及研究的報告。第7部分提供了對確定研究中關鍵質量因素的一般討論。

就本文件而言，臨床研究是指產品生命周期的任何階段在人體進行的藥物的研究。術語“藥物”應被視為與“醫藥產品”同義，包括疫苗和生物制品。術語“藥物獲批”指獲得該藥物的上市許可。

2 一般原則

2.1 臨床研究受試者的保護

臨床研究倫理準則的重要原則和包括特殊人群在內的受試者的保護，在其他ICH指導原則中有所闡述（ICH E6臨床試驗管理規范、ICH E7 老年人群的臨床試驗、ICH E11兒童人群的臨床試驗和 ICH E18基因組取樣）。

這些原則源于赫爾辛基宣言，在所有人體臨床研究中必須遵循這一原則。機構審查委員會/獨立倫理委員會、研究者及申辦者共同承擔保護研究受試者的責任。應根據適用的法規和法律要求保護可識別受試者的信息的機密性。

在開始臨床研究之前，應有足夠的信息保證計劃在人體內進行研究的藥物是安全的。當有新的臨床和非臨床數據時，應由有資格的專家審查和評估，以評估對研究受試者安全性的潛在影響。應將新的知識納入考慮，并對正在進行和將要進行的研究根據需要適當調整，以保護研究受試者。

2.2 臨床研究設計、實施和分析的科學方法

應根據合理的科學原理設計，實施和分析臨床研究，以達到其目的，并應對其進行適當的報告。臨床研究的實質是提出重要問題并通過適當的研究回答它們。任何研究的主要目的都應是明確的并被清晰表述。

本文件認為臨床研究的質量是適合目的的。臨床研究的目的是產生可靠的信息，以回答關鍵問題并支持決策，同時保護研究受試者。因此所產生信息的質量應足以支持良好的決策。

臨床研究中的質量源于設計，旨在確保通過將質量設計到研究方案和過程中來主動驅動研究的質量。這涉及使用前瞻性、多學科的方法來提高方案和過程設計的質量，以及對于如何實現這一目標的明確溝通。

在產品生命周期中，不同類型研究的實施具有不同的目的和設計。根據研究目的和該研究在整體研發計劃中的位置，數據來源可能會有所不同。就本指導原則而言，研發計劃被視為涵蓋整個產品生命周期，包括非臨床，臨床和批準后研究（第四部分）。附件 1提供了在藥物研發的不同階段根據目的進行的廣泛的研究類型分類。

連續實施的研究背后的基本邏輯是，先前研究的結果應提示后續研究的計劃。新出現的數據將頻繁促進研發策略的修改。例如：確證性研究的結果可能表明需要進行額外的臨床藥理研究。

2.3 研究設計中患者的參與

在臨床研究的設計、計劃和實施過程中，接受患者和/或患者組織的建議，有助于確保獲取來自所有角度的信息。可以讓患者對藥物研發的所有階段提出看法。讓患者參與研究設計的早期階段可能會增加其對研究的信任，益于招募患者和提高患者依從性，應該在整個研究期間持續進行。患者還可提供與病情共存的觀點，這有助于確定對患者有意義的終點，有助于選擇合適的人群和研究持續時間，及使用正確的對照。這最終支持研發更適合患者需求的藥物。

3 臨床研究相關質量設計

質量源于設計的臨床研究方法（第3.1節）涉及關注關鍵質量因素，以確保對研究受試者的保護，形成可靠并有意義的結果，以及對這些因素的風險管理（第3.2節）。通過建立適當的框架來確定和審查關鍵質量因素（第3.3節），可以支持這種方法。

3.1 臨床研究的質量源于設計

質量是臨床研究的設計、計劃、實施和分析的主要考慮因素，也是臨床研發項目的必要組成部分。通過前瞻性關注研究方案、程序和相關實施計劃所有組成部分的設計，可以顯著提高臨床研究以可靠的方式回答所研究問題的可能性，并對決策者和患者有意義，同時防止重大錯誤的發生。

質量應基于良好的設計和實施，而不是過度依賴追溯性文件檢查、監督、審計或核查。這些活動是質量保證流程的重要組成部分，但不足以確保臨床研究的質量。

良好的臨床研究計劃和實施源于對臨床研究的既定原則的關注，其中包括保護研究受試者的權利、安全性和福祉以及科學的標準，例如：

? 需要明確預先確定的研究目的，以解決主要的科學問題;

? 選擇具有正在研究的疾病、狀況或分子/基因譜的合適的受試者;

? 使用最小化偏倚的方法，例如：隨機化、盲法或遮蔽、和/或控制混雜;

? 終點是明確且可測量的，評估這些終點的方法是準確、可以最少的報告或測量偏倚來實施的。

實施標準也很重要，例如：確保清楚地了解研究的可行性，選擇適宜的研究中心，確保專業分析和測試的設施及程序的質量以及保證數據完整性的流程。

3.2  關鍵質量因素

應為每項研究確定與保證研究質量相關的一系列基本因素。應對那些影響研究質量的重要因素給予重視。這些對質量至關重要的因素是一個研究的屬性，其完整性是研究受試者的保護，研究結果的可靠性和可解釋性，以及基于研究結果做出的決策的基礎。這些質量因素被認為是至關重要的，因為如果它們的完整性破壞于設計或實施的差錯，決策的可靠性或原則也將受到破壞。

臨床研究的設計應反映藥物的知識和經驗狀態; 治療、診斷或預防的病癥; 潛在的生物學機制（包括病癥和治療）; 以及藥物所針對的人群。隨著研究的進展，知識隨之增加，對藥物安全性和有效性的不確定性隨之降低。

這種知識狀態對適用于臨床研究的許可，監督和實施的監管和倫理控制有明顯的影響。因此，在處于設計或檢查研究的研發階段時，對藥物的知識將有助于確定關鍵質量因素和管理它們的控制流程。

申辦者和其他將質量設計進臨床研究的各方應確定關鍵質量因素。確定這些因素后，重要的是確定威脅其完整性的風險，這些風險發生的可能性和影響，并決定風險是可以接受或者應被減輕。在確定應減輕風險的情況下，應制定必要的控制流程并進行溝通，并采取必要措施來降低風險。風險這一術語此處適用于一般風險管理方法學的情況，用于一個研究的所有因素。

積極溝通關鍵質量因素和風險降低行動，將有助于申辦者和研究中心對優先級和資源分配的理解。主動支持（例如：對所有相關研究中心工作人員的廣泛培訓以及方案或在病例報告表中的記載）將加強研究方案、程序以及相關實施計劃和流程設計的正確實操。

完善一個行動的各個方面是很難實現的，或者只能通過使用與獲得的利益不成比例的資源來實現。在設計研究時，應優先確定對研究至關重要的質量因素，研究程序應與研究中固有的風險及所收集信息的重要性成比例。關鍵質量因素應該是明確的，且不應被次要問題所混淆（例如：與適當的研究受試者保護和/或主要研究目的無關的大量的次要目的或流程/數據收集）。

3.3  確定關鍵質量因素的方法

以質量方法來設計研究的一個關鍵方面是詢問研究所提出的目的是否清晰明確; 該研究設計可否解決其提出的需求; 這些需求對患者是否有意義；以及研究假設是否具體、及時和科學有效。該方法應考慮所選設計和數據來源是否能夠很好且最有效地實現這些目的。研究設計應在實施上可行，并避免不必要的復雜性和不必要的數據收集。在研究設計過程的早期聽取患者的建議有助于確定這些因素，可能導致更少的方案修改。方案和病例報告表/數據的收集方法應使研究能夠按照設計實施。

包含下列因素的方法將有利于確定關鍵質量因素：

3.3.1 建立支持開放式對話的文化

創造一種重視和激勵批判性思維和對質量的開放式對話的文化，這種文化不僅僅依賴于工具和清單。

選擇符合主動設計的質量指標和績效指標。針對設計， 選擇與積極的方法一致的質量檢測和性能指標。例如：過分強調最小化首次患者入組的時間，可能導致識別并防止重要錯誤上花的時間太少，這些需要特別關注。

鼓勵對確定何為特定研究或研發計劃中的關鍵質量因素進行積極的對話，并在必要時研發確保質量的創新方法。

不鼓勵不靈活的“一刀切”方法，該方法不利于在某個研究中建立具體的策略和行動以有效且高效地支持該研究的質量。以透明的方式收集和綜合分析證據，承認存在并已知的數據的差距和沖突，并預測可能出現的這種差距或沖突。

3.3.2 關注對研究關鍵的活動

重點關注對患者而言研究結果的可靠性且有意義，以及對研究受試者的安全和倫理準則至關重要的活動。考慮是否可以從研究中去除不必要的活動，以簡化執行，提高研究效率，并將資源用于關鍵領域。嚴格評估研究設計，以驗證計劃的活動和選擇收集的數據是必不可少的。

部署資源以識別和防止或控制重要的錯誤。

3.3.3  鼓勵利益相關者參與到研究設計

臨床研究設計最好具有來自廣泛的利益相關者的信息輸入，包括患者和治療醫生。它應該公開接受來自外部以及申辦者組織內部的專家和利益相關者的挑戰。可通過成功結束的研究的直接參與人員（例如：臨床研究人員、研究協調員和其他中心工作人員以及患者/患者組織），了解將質量引入研究的過程。臨床研究者和潛在的研究受試者對下列問題具有有價值的見解，包括招募符合方案資格標準的受試者的可行性，安排的研究訪視和程序是否過于繁重而可能導致早期脫落，以及研究終點和研究設置與目標患者人群的一般相關性（見 4.4節）。他們還可在目標患者人群中的倫理問題、文化、地區、人口統計學和亞組的背景下提供對治療價值的見解。

當一項研究具有被認為影響質量的新的關鍵要素（例如：確定患者人群、程序或終點）時，也應考慮盡早與監管機構溝通。

3.3.4 確認關鍵質量因素

以積累的經驗和知識為基礎，定期審查關鍵質量因素，以確定是否需要調整風險控制機制，因為一旦研究開始，可能會出現新的或未預測到的問題。

在研究期間要特別關注設計，旨在包括調整和/或臨時決策點的研究。這些將需要對關鍵質量因素和風險管理進行主動計劃和持續的審查及調整。

4 藥物研發研發的計劃

本部分提供了在計劃藥物研發項目時要考慮的一般原則。有效的藥物研發通常需要在整個研發過程中與監管機構進行適當的計劃內的溝通，包括計劃早期以及后期研究，包括批準后研究。這對于確保研究設計符合區域性監管要求的多地區研究尤為重要。

一個藥物研發計劃描述一個產品從目標產品概況至批準后活動的研發活動的所有方面。該計劃的準備通常是前瞻性的，并根據研發過程的進行和新信息的獲取而更新。該計劃通常包括劑型研發的特征描述，支持人體臨床研究中的產品評估以及支持產品批準所需的非臨床研究，支持相關患者人群中有效性和安全性數據的臨床研究，特殊人群中的研究（如兒童人群），產品商業化的地區考慮因素（例如：健康技術評估）和批準后研究。

重要的是確保在藥物的整個生命周期中獲取并有意義地接受與藥物的研發和評價有關的利益相關者的經驗、觀點、需求和優先事項。

隨著藥物研發項目的日益全球化，當在多個地區進行研究時, 有必要考慮影響方案質量的影響因子(見 ICH E17 多區域臨床試驗)。鼓勵盡早與監管機構接觸, 了解當地/區域的要求, 將有助于將質量設計進研究方案。研究的結果通常會用于多個地區的注冊遞交, 設計還應考慮研究結果與研究實施地區之外的其他地區的相關性。

臨床研發方案還可能要求共同研發經驗證的生物標志物、診斷檢測或有助于安全有效使用藥物的設備。

附件1列表概述了可能有助于研發項目的各種研究類型。

4.1 非臨床研究

在擬定研發計劃時，應提出該藥物所需要的非臨床信息。非臨床信息應該包括毒理學、致癌性、藥理學和藥代動力學，以支持臨床試驗(例如,ICH 安全性(S)指南和 M3非臨床安全性研究)。決定所需非臨床試驗的重要考慮因素，以及與臨床研究相關的時間安排，取決于藥物的生理和毒理學特性。這些特性可包括藥物的化學或分子特性(例如：小分子、生物/細胞/基因治療、復雜藥物和疫苗)；主要作用的藥理基礎(作用機制)；給藥途徑；吸收、分布、代謝和排泄(ADME)；對器官系統的生理影響；劑量/量效關系；半衰期；持續作用時間；和適應癥。藥物在特殊人群(如孕婦或哺乳期婦女、兒童、老年人)中的使用可能需要額外的毒理學評估。在進行人體研究之前，應該有足夠的信息來支持選擇初始人體劑量和安全的暴露時間，并對藥物的生理和毒理效應進行初步評估。

4.2 藥物的質量和處方

在計劃藥物研發項目時，藥物的質量是一個重要的考慮因素，ICH質量指導原則對此進行了說明。在從非臨床研究過渡到臨床研究的過程中，進入臨床研發的產品處方的質量是非常重要的。處方應在藥物研發計劃中明確描述特征，包括生物利用度的信息。處方應適合藥物研發的階段。理想狀況下，一種處方的供應將適合在一系列研究中進行一系列范圍劑量的檢測。在藥物研發中，一種藥物的不同處方需要被檢測。通過生物等效性研究或其他方法建立的處方之間的聯系，對于解釋整個研發計劃的臨床研究結果非常重要。在預期有兒童參加的臨床研究中(ICH E11)，研發適合年齡的處方是一個需要考慮的因素。

4.3 臨床研究

臨床藥物研發，定義為在人體中研究藥物，是建立在以前研究中積累的知識基礎上進行的。雖然臨床藥物研發通常被描述為由四個時間階段 (1期-4期) 組成，應明確，階段概念是一種描述，而不是一組要求。研究可更好地按其他設計因素分類，例如研究目的(見附件 1和第 5部分)。同樣，時間階段并不意味著研究必須按照固定順序進行。藥物研發理論上是一個符合邏輯、循序漸進的過程，在這個過程中，來自早期小型研究的信息被用來支持和計劃隨后更大規模、更明確的研究。為了有效研發新藥，必須在研發的早期階段確定研究藥物的特征，并根據其概況計劃合適的研發。

初期研究提供了短期安全性和耐受性的早期評估，并可為初步探索性研究選擇合適的劑量范圍和給藥計劃，提供所需的藥效學和藥代動力學信息。后續的確證性研究通常規模更大，時間更長，研究對象也更多樣化。劑量反應信息可在研發的任何階段獲得, 從早期耐受性研究, 到短期藥效學研究，到大型有效性研究(ICH E4 劑量反應研究) 。在整個研發過程中，新出現的數據可能提示需要進行更多的研究。

4.3.1 臨床藥理( 通常稱為1期)

臨床研發始于人體藥理學研究，包括一種研究新藥在人體的初始使用。

根據藥物特性和研發方案的目的，在這一研發階段的研究可在健康志愿受試者或具有該病癥或該疾病的特定患者群體中進行。

研究通常涉及以下的一個或多個方面:

4.3.1.1 初始安全性和耐受性評估

一種研究新藥在人體中的初始和其后給藥通常是為確定人體對預期在以后的臨床研究中使用的藥物劑量范圍的耐受性，也可確定可能出現的不良反應的性質。這類研究通常包括單次和多次給藥。

4.3.1.2 藥代動力學

藥物的吸收、分布、代謝和排泄的特征確定在整個研發計劃中都是持續進行的，但初步確定這些特征通常是 1期研究的目標。藥代動力學研究對于評估藥物的清除，預測母體藥物或代謝物可能的聚積，以及潛在的藥物間相互作用等方面尤為重要。一些藥代動力學研究通常在以后的各期研究中進行，以回答針對性更強的問題。對于許多口服藥物，尤其是控釋藥物，研究食物對生物利用度的影響是很重要的。亞人群組的藥代動力學信息也應考慮在研究范圍之內，例如：有代謝功能障礙(肝或腎損害)的患者、老年人、兒童和人種亞組(ICH E5人種因素在國外臨床數據可接受性中的作用, E7,E11)。

如果藥物代謝研究資料、非臨床研究結果或相似藥物的信息提示有藥物間相互作用的可能，高度建議在臨床研究階段進行藥物間相互作用的研究，并需要在藥品標簽中告知安全使用說明，尤其是經常合并使用的藥物。對那些已知能改變其他藥物吸收或代謝的藥物或自身代謝或分泌會受其他藥物影響的藥物尤為重要。藥物間相互作用的研究一般在臨床研究的后期進行，但是在動物、體外代謝中的潛在相互作用的研究需要在研究早期進行。

4.3.1.3 藥效學&藥物活性的早期測定

根據藥物和研究終點，藥效學研究和血藥濃度-效應研究(PK/PD研究)可以在健康志愿者或有目標疾病的患者中進行。若有適宜的測量方法，藥效學數據可以提供藥物活性與潛在療效的早期評估資料，并且可以指導后續研究的給藥劑量和給藥方案。對藥物活性及潛在治療益處的初步研究可以作為次要目的在1期進行。這類研究通常在后續各期進行，但如果藥物在患者體內短期暴露即可較易測定其活性，在1期進行該類研究也是適宜的。

4.3.2 探索性和確證性研究(通常稱為2期或3期)

探索性研究(2期)支持在特定人群中對進行概念性臨床驗證，這些人群中有藥物所針對的病癥或疾病。如果數據是有利的，則開展進一步的臨床評估，以確認早期發現。這些評估的目的可能是為后續研究改善有效劑量和治療方案(包括伴隨用藥)，改善目標人群的定義，為藥物提供更可靠的安全性概要，并可能包括為進一步研究評估潛在的研究終點。初始的療效探索性研究可采用多種研究設計，包括同期對照、自身對照和確定劑量-效應關系。其他研究可能包括對早期或中期結果數據建模，以預測臨床結果，從而為后續更大規模確證性研究的設計提供依據。確證性研究(3期)旨在確認早期階段積累的原始證據，這些證據證明藥物對預期適應癥和用藥人群是安全有效的。這些研究目的在于為上市許可提供足夠的證據，并為完成藥物使用指南和正式藥品信息提供了完整信息。他們的目標是在有這種病癥或疾病風險的更大規模人群中評估這種藥物。這些受試者更準確地代表了一旦批準將接受藥物治療的患者群體，并可能包括經常發生或潛在相關聯疾病(例如：心血管疾病、糖尿病、肝和腎功能損害)的患者亞群, 以確定具有這些基線條件的患者安全有效使用藥物的特征。

確證性研究可以進一步探索劑量-反應關系，或對更廣泛人群、疾病的不同階段，或合并用藥進行研究。對于預計長期服用的藥物，應進行藥物延時暴露的試驗(ICH E1長期用藥的臨床安全性)。不管給藥的時間長短，藥物的作用時間通常會指導了解長期效果的需求，從而指導研究的隨訪時間。

確證性研究通常使用隨機平行設計。在研究過程中隨著數據的積累可能會使用復雜適應性或創新性設計來實現效率或者檢驗假設。

4.3.3 批準后研究( 通常稱為4期)

批準后研究是指藥物批準后進行的研究。這類研究可能因多種原因進行，包括提供額外的有效性、安全性和使用的信息。例如：在某些情況下，一種藥物可能基于可能預測臨床結果的替代終點而獲得批準。批準后，將進行研究以證明對臨床終點的影響。可以對特殊人群，如兒童和老年人進行研究，以了解這些人群的藥物效應。安全性研究可在獲得上市許可后進行，以改善對潛在風險的了解。長期隨訪研究或已批準藥品之間的比較研究可為醫學界提供關于安全性和有效性的重要信息。批準后研究包括一系列設計和數據來源(見第 5部分)。

4.3.4 追加研發

在獲得最初的許可后，可以繼續進行新適應癥和改變適應癥的研究、新給藥方案、新給藥途徑、或其他患者人群的研究。如果是新劑量、新處方或合并用藥研究，可能需要人體藥理學研究。使用先前研究或批準后藥物的臨床使用經驗的數據可能有助于此類項目。

4.3.5 特殊人群考慮

需要對普通人群中的一些群體進行具體研究，因為在藥物研發過程中他們有獨特的風險/獲益考慮，或者因為與一般成人比較，預計他們需要調整給藥劑量或給藥方案。ICH E5為評估影響藥物療效的不同種族因素提供了一個框架。可能需要非臨床安全性研究來支持特殊人群的臨床研究（例如：ICH S5 生殖毒性，S11非臨床兒童安全性和 M3）。以下是在研發計劃中需要考慮的特殊人群的例子。

? 在孕婦中的研究

如果孕婦入組臨床研究，或婦女在參加臨床研究時懷孕，通常需要對妊娠、胎兒和兒童進行評估，并在臨床研究報告中報告所有結果。這同樣適用于包括孕婦在內的臨床研究，這些研究旨在研究懷孕期間藥物的使用。

? 在哺乳期婦女中的研究

如適宜且可行，應檢測藥物或其代謝產物在人乳中的分泌。如果哺乳期母親被招募進入臨床研究，應同時監測藥物對其嬰兒的影響。

? 在兒童中的研究

ICH E11概述了兒童藥物研發中的關鍵問題，以及對兒童進行安全、有效和符合倫理的研究的方法。

? 在老年人中的研究

ICH E7概述了老年人藥物研發中的關鍵問題，以及對老年人群進行安全、有效和符合倫理的研究的方法。

? 肝、腎損害人群的研究

肝和腎損害患者的藥代動力學研究，對于評估藥物代謝或排泄的潛在改變有重要的作用 。

對于弱勢人群，應特別關注與知情同意相關的倫理學考慮（見 ICH E6和 E11）。

4.4 可行性

在藥物研發過程中，應評估具體研究的可行性。一個成功研究的基礎是一個既科學可靠又實施可行的方案。詳細的可行性評估包括研究設計的考慮，以及從特定地理區域的實施角度考慮可能影響臨床研發項目或研究成功結束的實施要素。

考慮與研究可行性相關的關鍵質量因素，可以為研究設計提供信息，并提高實施質量。可行性考慮包括但不限于具備臨床研究經驗的合格研究人員/中心人員的可及性；成功進行臨床研究所需設備和設施的可及性；所需患者群體的可及性；招募足夠數量（由研究的能力分析確定）的受試者的能力；倫理和監管方面的考慮因素，包括知情同意、父母/護理者同意和兒童研究的患者同意；以及區域標準治療。

研究可行性的一個重要方面是了解潛在研究受試者，了解對可能影響其入組意愿或繼續參與研究的意愿的方案要點（例如：研究程序的影響、研究目的/結果的意義）。研究對象的保留和退出治療，受試者的隨訪是關鍵的影響質量的因素。不要低估根據積累的知識和臨床研究的經驗，與患者進行適當并早期的咨詢，對研究可行性、方案遵循，更重要的是藥物批準與患者的相關性（或適用性）進行協商所具有的價值，這尤為重要。

5  臨床研究設計要素

研究目的影響研究設計和數據源的選擇，進而影響研究支持監管決策和臨床實踐的力度。本部分介紹了定義臨床研究設計的重要元素。它旨在幫助確定實現研究目的和保護研究受試者所需的關鍵質量因素，同時提高研究設計的靈活性及研究行為的效率。本文件不可能討論藥物生命周期中包含的所有可能的研究類型。本文概述的要素將與目前臨床研究中使用并可能會在未來研發的研究類型和數據源相關。

明確的目的將有助于確定研究設計，反過來，對設計具體化的過程可能有助于進一步明確目的。隨著實際考慮和局限性的顯現，可能需要修訂目的。

5.1 研究設計

臨床研究的基本設計要素包括人群、干預、對照組、反應變量、減少或評估偏倚的方法以及統計分析。研究方案將這些要素與研究目的、研究類型和數據源結合在一起（見第5.2節），并應在研究開始前最終確定（見 ICH E6）。

5.1.1 研究人群

應選擇支持研究目的的研究人群，并通過研究的入組和排除標準進行定義。實際上，研究人群僅限于可參與的受試者和可獲得同意的受試者（見 ICH E6）。招募工作應確保研究受試者反映研究的計劃人群。如果研究目的包括獲得某些亞組的信息，則應努力確保這些亞組的充分的代表性。

研究人群可能被狹窄界定，以減少異質性，并最大限度地提高研究對檢測某種效應的敏感性。相反，它可以被更廣泛地定義為更緊密地代表擬用藥物的人群。一般而言，在研發項目早期進行的研究，當對藥物的安全性知之甚少時，在研究人群的定義往往更為單一化，而在藥物研發后期或批準后進行的研究往往更為多樣化。例如：精準藥物研究的招募可能針對具有特定表型或基因型的疾病患者的亞組，也可以是通過富集研究設計的特異性亞組。研究人群的選擇將取決于研究目標，研究中成功招募和入組理想的人群的程度將影響達到研究目標的能力。

例如：臨床實踐的代表研究人群可能是在現有醫療保健系統內進行的實效性試驗的目標。在這樣的研究中，招募程序可能不同于其他類型的研究，因為入選和排除標準可能是根據現有的醫療記錄進行評估。

由于研究目的、可行性或效率，可能存在人口單元不是個體而是一組受試者（稱為集群）的情況。例如：一些疫苗研究利用集群隨機化來衡量他們對群體的保護作用。集群單元的使用對多個設計元素和質量因素（例如：干預、分析、同意）具有影響。

通過獲得一定的精確度或通過控制得出錯誤結論的概率（參見 ICH E9 臨床試驗統計原則），研究應計劃具有足夠數量的受試者以得到統計結論。為了確定藥物的安全性，可能需要更大的數據庫（參見 ICH E1）。

5.1.2  干預

各種研究之間的一個重要區別是，研究藥物的選擇和受試者的健康管理是否由該研究控制（適當考慮人類受試者保護和監管要求）還是僅在研究中可觀察到。前一種情況稱為干預性研究，后一種情況稱為觀察性研究。

干預性研究通常比觀察性研究更能控制偏倚 （見第 5.1.5 節）。研究目的，可行性，數據來源以及預期偏倚和不確定性等因素在干預性研究和觀察性研究之間的選擇是很重要的。觀察性研究通常在批準之后進行。

干預性和觀察性研究之間有不同程度的重疊。例如：實效性試驗是兩種類型的混合，因為干預是由研究控制的，但其健康管理的控制程度低于其他研究類型。

5.1.3  對照組

研究的藥物療效可能是與不接受藥物治療或與接受其他療法治療相比較的療效。

例如：可與安慰劑、非治療、活性對照或不同劑量的研究藥物進行比較。為了得出這些比較結果，通常需要一組未接受藥物或接受其他治療的受試者組的信息。該組稱為對照組（參見 ICH E10）。對照組的選擇可能受研究目的、倫理考慮和研究可行性的影響。

對照組數據來源可來自于研究的內部或外部。使用內部對照組時，研究中的所有受試者均采用相同的流程進行選擇，同時通過相同的程序來獲得數據，以達到研究中觀察到的受試者之間的唯一差異是受試者接受的治療。使用外部對照組，受試者從外來源中選擇，對照組受試者可以在更早的時間（歷史對照組）或在同一時間但在研究中的受試者以外的其他環境中接受治療。

外部對照受試者在隨訪和研究結果的測量及其他數據因素方面可能與參與研究的受試者有所不同。此外，外部對照受試者在人口統計學和背景特征 （例如：病史、并發疾病等）方面可能與研究受試者有所不同，可能反映出有所不同的受試者群體，在研究設計和分析中應考慮到這一點。

單個臨床研究可能同時使用內部和外部對照受試者。例如：可以通過向內部對照組補充外部對照組的更多數據來促進研究的進行。

在某些情況下，受試者可以作為他們自己的對照，在不同的時間點接受研究藥物和對照藥物，而不是使用另一組對照受試者。干預性和非干預性研究都可以使用這種方法。這種方法的例子包括干預性研究的交叉設計和非干預性研究的病例交叉設計。

一些關鍵質量因素與對照組的選擇和使用相關，包括研究目的、對照數據的可及性和質量、開展研究的可行性、倫理考慮，治療和對照人群之間的可比性以及結局確證的可比性。

對于外部對照組的某些選擇，可能無法獲得受試者水平的數據，但如果外部來源可提供綜合測量，則可以使用這些數據來形成與治療受試者進行比較的基礎，以估計和檢驗關于藥物療效的假設。然而，在這種情況下，治療組之間的可比性，此關鍵質量因素不能通過調整受試者水平的協變量來得到。

當無法獲得足以支持比較的對照數據時，可將研究中觀察到的治療反應與對照反應率的相關且合理的目標值進行比較（例如：腫瘤學中的腫瘤反應率；抗感染藥物的治愈率）。即使在可獲得可比較的對照數據的情況下，外部目標值仍可用于評估研究中觀察到的反應率。

5.1.4  反應變量

反應變量是可能受藥物影響的受試者水平的感興趣的屬性。反應變量可能涉及藥代動力學、藥效學、有效性、安全性或批準后藥物的使用，包括符合風險最小化的措施。研究終點是選擇用于評估藥物效果的反應變量。

主要終點的選擇對研究質量至關重要。主要終點應為能夠提供與研究的主要目的直接相關的最具臨床相關性和有說服力的證據的變量，同時要考慮到可行性（ICH E9）。次要變量是與主要目的相關的支持性測量或與次要目的相關的效應測量。終點的選擇對于目標人群應該是有意義的并且應考慮到患者的觀點。

每個研究終點的定義應該是具體的。具體性應包括研究終點是如何確定的，以及在受試者的藥物治療和隨訪過程中的時間點是如何確定的。用于確定研究終點的方法應具有足夠的準確性、精確性、反應性（對變化的敏感性）、重現性、可靠性和有效性。

實效性試驗可以利用來自醫療保健系統的現有數據來獲得反應變量，而不是通過研究中特定數據的收集，類似于上述提到的醫療數據可用于選擇研究人群（參見第5.1.1節）。

對藥物的知識、臨床背景和特定研究的目的都會影響應被收集的反應變量。例如：概念驗證性研究可能采用短期替代終點而非客觀的臨床結果。臨床結果將被用來確證大規模確證性研究中的臨床上有意義的效果。在其他情況下，例如：在批準后的研究中，如果藥物的安全性特征被明確確認，則安全性數據收集的范圍可以根據研究目的進行調整。

5.1.5 減少或評估偏倚的方法

研究設計應提出可能破壞結果可靠性的偏倚來源。盡管不同類型的研究受到不同偏倚來源的影響，但本節說明的是更常見的來源。ICH E9主要在干預性研究的背景下討論控制和減少偏倚的原則。

在進行對照研究時，隨機分配是確保試驗組可比性的首選方法，從而將治療分配中的偏倚可能性降至最低。

隨機化可以解決隨機化時兩組之間的差異，但不能防止隨機化后產生的差異。隨機化后的事件（并發事件）也可能影響各組的可比性。例如：各組之間的隨訪模式可能存在差異，比如一組受試者因不良事件或缺乏療效而退出研究。仔細考慮并發事件的潛在影響將有助于識別關鍵質量因素，如防止脫落，檢索脫落數據以及定義脫落時的治療效果。

隱藏治療分配（盲法或掩蔽法）減少臨床研究的實施和解釋過程中有意識或無意識的偏倚的發生，這些偏倚可能影響治療過程、監測、終點確定和受試者反應。研究受試者不知道治療分配的研究稱為單盲研究。當參與受試者治療或臨床評估的研究者和申辦方工作人員也不知道治療分配時，研究是雙盲的。維持中期研究結果的保密性也有助于減少偏倚。

在開放研究（單臂或非盲對照）中，可通過對研究行為方面（如治療分配、受試者管理、安全報告和反應變量確定）使用預先制定的決策規則來減少盲法缺失的后果。

觀察性研究對偏倚的控制提出了獨特的挑戰。解決這些挑戰通常需要多種設計要素，包括解決與（1）受試者選擇相關的偏倚方法，（2）與選擇治療相關的預后因素的差異（混淆），以及（3）確定反應變量和其他重要的研究變量。

5.1.6  統計分析

研究的統計分析包括實現研究目標所必須的重要因素。研究方案應包括適用于目標和研究設計的統計方法部分（ICE E6和 E9）。單獨的統計分析計劃可以用于提供研究執行過程中的必要細節。方案應在研究前完成，統計分析計劃應在研究數據揭盲前完成，或在開放研究開始前完成。上述這些步驟將增加信心，即分析計劃的重要方面并非基于研究中的數據積累或外部數據的使用不當（這兩者都會對研究結果的可靠性產生負面影響）。例如：隨機臨床試驗中分析方法的選擇在檢查非盲研究數據后不應改變，外部對照受試者不應根據與治療研究受試者進行比較分析時使用的結果進行選擇。

應描述以實現有效性和安全性為研究目標的主要和次要終點的統計分析，以及任何中期分析和/或計劃的設計調整（E9）。分析計劃應描述對于假定藥效的評估和測試的分析方法，提出治療分組方法、反應變量的測量方法、分析人群，以及其他與適合于研究設計的計劃分析策略相關的關鍵質量因素。該計劃應提及對并發事件的處理，如治療中斷、使用救援藥物、訪視缺失和其他違反協議的情況。

統計分析計劃應說明如何在特定研究設計和數據源背景下解決上述各種偏倚來源（見第 5.1.5節）。

對于利用現有數據源而非主要數據收集的研究（見第 5.2節），預先規范尤其重要，不僅應有用于研究計劃的統計分析，還應有用于評估現有數據適用性的任何可行性分析。例如：對于具有外部對照的單臂干預性研究，在研究的介入行為之前，應指定具體的外部對照。應制定確保措施，即使設計研究之前對數據進行任何審查也不會威脅到研究的完整性。

應計劃敏感性分析，以測試對主要分析做出的假設對研究結果的影響。例如：如果主要分析依賴于對數據缺失原因的特定假設，則應計劃敏感性分析，以評估這些假設對研究結果的影響。觀察性研究的例子可能是考慮額外的混雜因素。

5.2  研究數據

研究數據應可靠地包含進行、監測和分析研究所需的信息。研究數據可以通過各種方法獲得，包括紙質和電子采集。使用技術（例如：數字健康工具）、電子健康記錄數據庫和患者登記處的數據可有助于研發新的研究藥物或用于進一步評估已批準的藥物。

研究數據可以大致分為兩類：（1）專門為本研究生成的數據；（2）從本研究外部獲得的數據。這兩種類型之間的區別可能并不總是清晰的。例如：臨床研究數據可以通過病例報告表、實驗室檢測和其他機制在預定的研究訪問期間收集，同時也包括從現有醫療記錄中獲得的信息。在這種情況下，這兩種數據源的數據構成了臨床數據庫。

術語“主要數據收集”是指使用確保足夠質量水平的用于研究目的的數據。術語“次要數據使用” 是指使用為其他目的而收集的數據，而不是僅為研究而收集的數據。請注意，次要數據本身可能在其獲取過程中實施了仔細的質量控制程序，即使該程序設計時未考慮到本研究的目的。可用于臨床研究的次要數據源示例包括國家死亡數據庫、疾病和藥物登記處、投訴數據以及常規醫療實踐的醫療和行政記錄。

使用次要數據時，應考慮可用數據的適用性。例如：當使用現有的電子健康記錄數據確定研究終點而不是通過主要數據收集時，健康記錄中有關結果的信息需要轉換為研究終點。應考慮記錄結果的敏感性、特異性和時間。在某些情況下，次要數據的使用可能不足以滿足研究的所有方面，可能需要主要數據的補充。

在使用次要數據時，還有一些額外的注意事項。在次要數據使用中通常不存在測量和記錄數據時隱藏的藥物名稱。缺乏關于病癥或事件的確證信息并不一定意味著該癥狀不存在。例如：醫療記錄中沒有吸煙狀態可能并不意味著患者不是吸煙者。事件與它們存在的現有數據源之間也可能存在延遲。

將數據標準用于研究數據的術語、存儲、交換和訪問，有助于提高數據的可靠性和對數據的正確解釋。數據標準也有助于數據分析的簡便性和正確性。國際數據標準適用于多種研究數據來源。應為新出現的研究數據源制定數據標準。

對于所有數據源，應確保執行個人數據保密性的程序。研究設計應明確解決個人數據的保護問題。應遵循與受試者數據隱私相關的當地規定。

6  實施和報告

6.1  研究實施

本指導原則中規定的原則和方法，包括質量源于設計的原則和方法，應提供臨床研究的實施和報告所采取的方法，以及為確保關鍵質量因素的完整性而采取的控制措施的相稱性。研究應根據本指南中所述的原則以及 ICH E6和其他相關 ICH指南（見附件2和附件 3）進行。

6.1.1 方案遵守

遵守研究方案是必要的，在研究的關鍵質量因素中，應考慮遵守多個方面。如果必須要修改方案，應在方案修訂（ICH E6）中明確說明修改的理由。

6.1.2 培訓

研究的利益相關者，如申辦者、研究者、協調員和其他區域研究中心的工作人員；研究中心監查員；稽查員和數據監測委員會成員；以及第三方服務提供商（如中心實驗室或讀取中心人員），應在第一個研究對象注冊前接受全面培訓。在研究開展期間，應進行更新培訓，以強化遵守研究程序的重要性，并解決在研究過程中觀察到的與關鍵質量因素有關的問題。

6.1.3 數據管理

正如 ICH E6中所討論的，收集和管理研究數據的方式和時間線對總體研究質量至關重要。操作檢查和統計監督可以在糾正措施可行的時候識別重要的數據質量問題。數據管理程序應考慮臨床研究中使用的數據源的多樣性（見第 5.2節）。

6.1.4 訪問中期數據

在進行研究期間不恰當地訪問數據可能會損害研究的完整性。在含有計劃的中期分析的研究中，應特別注意哪些人可以訪問數據和結果。即使在沒有中期分析計劃的研究中，也應特別注意對數據的持續監測，以避免不適當的訪問。

6.2 受試者安全

第 2.1節描述了臨床研究中倫理行為的重要標準和對受試者的保護。本節描述了在進行研究期間的安全性相關的考慮因素。

6.2.1 安全性監測

安全性監測的目的是保護研究對象和描述藥物的安全特性。應明確規定識別、監測和報告安全問題的程序和系統，包括研究期間的報告時點。該方法應反映對于研究受試者的風險以及對于藥物和研究人群的了解情況。已有向有關當局報告安全性數據和安全性報告內容的指導原則[ICH E2藥物警戒（A、B和 D）和 ICH E6]。

6.2.2 中止標準

對于停止研究治療但保留在研究中或完全退出研究，有必要制定明確的標準用以確保受試者受到保護。但如果可能的話，應考慮在保護受試者安全和權利的同時盡量減少關鍵數據損失的方法。

6.2.3 數據監測委員會

在許多臨床研究中，安全性監測的一個重要組成部分是使用數據監測委員會（DMC）。DMC 在進行研究時監控累積的數據，以確定是否繼續、修改或終止研究。

在項目計劃期間，還可以評估是否需要一個外部安全監測委員會來監測研發項目研究中的安全性數據。如果個別研究或整個研發項目需要一個數據監測委員會，則應建立管理其實施的程序，尤其是在保持研究完整性的同時審查非盲數據（ICH E9）。

6.3  研究報告

臨床研究報告應按照其他 ICH指南中概述的方法進行充分的記錄。ICH E3特別側重于干預性臨床研究的報告格式。其他類型的研究（如觀察性研究）應使用適合研究類型和報告信息的報告格式。

藥物研發臨床研究的透明度包括在可公開訪問和識別的數據庫上注冊臨床試驗，以及公開公布臨床試驗結果。在觀察性研究中采用這種做法也有助于提高透明度。通過加強臨床研究、減少不必要的臨床研究以及在臨床實踐中告知決策的方式來公開客觀和無偏倚的信息，可以有益于公共衛生以及個體患者群體。

7  確定關鍵質量因素的考慮

如第3部分所述，在研究規劃時，應通過前瞻性、跨職能部門的討論和決策來確定對質量至關重要的因素。根據第 4至 6部分中介紹的概念，不同的因素對不同類型的研究至關重要。

在設計研究時，應考慮以下適用的方面，以支持識別關鍵質量因素：

? 在研究計劃和設計過程中考慮所有利益相關者（包括患者）的參與。

? 作為先決條件的非臨床研究以及適用的臨床研究是完整的，并足以支持所設計的研究。

? 研究目標涉及了與特定研究在研發項目中的作用相適應的相關科學問題，同時考慮到有關產品的已積累知識。

? 當與選定的內部或外部對照組比較時，臨床研究設計支持進行有意義的藥物療效比較。

? 采取適當措施保護受試者的權利、安全和福祉（知情同意程序、機構審查委員會/倫理委員會審查、研究者和臨床研究中心培訓、匿名等）。

? 進行可行性評估，以確保研究在實施上可行。

? 入選的受試者數量，研究持續時間和研究訪視頻率足以支持研究目標。

? 入組標準應反映研究目的，并在臨床研究方案中有詳細記錄。

? 關于研究受試者的信息，可能對了解藥物的收益/風險很重要（例如：年齡、體重、性別、合并癥，伴隨治療），這些信息在設計方案中進行了詳細說明，并在設計、實施和分析中進行了適當的捕獲和納入。

? 反應變量的選擇和評估方法定義明確，并支持對藥物療效的評估。

? 臨床研究程序包括盡量減少偏倚的適當措施（如隨機分組，盲法）

? 預先制定統計分析計劃，并定義適用于研究終點和獲益人群的分析方法。

? 確保關鍵研究數據的完整性的適宜系統和流程。

? 研究監測的范圍和性質根據具體的研究設計和目標以及確保受試者安全的需要而進行調整。

? 評估是否需要數據監查委員會。

這些考慮并不詳盡，可能不適用于所有研究。可能需要考慮其他方面以確定每個單獨研究關鍵質量因素。

附錄1:研究類型

藥物研發理論上是一個合乎邏輯、循序漸進的過程。在這個過程中，來自小型早期研究的信息被用來支持和計劃隨后更大規模、更明確的研究。在下表中，研究類型按目的分類。提供了不詳盡的說明性示例。一種類型下出現的示例也可能出現在另一種類型下。

附錄2: ICH E系列指導原則

ICH有效性指導原則是一套完整的指南，涵蓋臨床研究的設計、實施、分析和報告。ICH E8全面介紹了臨床研發，臨床研究中的質量設計，并將重點放在那些對研究質量至關重要的因素上。應以綜合、整體的方式考慮和使用指導原則，而不是將一個或其他指導原則或小節單獨孤立于其他指導原則。

E8:  臨床試驗的一般性考慮

設計和分析:

E4 劑量-反應研究

E9 臨床試驗的統計原則

E10 臨床試驗中對照組的選擇

E17 多區域臨床試驗

實施和報告：

E3 臨床研究報告

E6 藥物臨床試驗管理規范

安全性報告：

E1 長期使用的藥物的臨床安全性

E2A - E2F 藥物警戒性 

E14 QT的臨床評價

E19 安全性數據的收集

人群：

E5 種族因素

E7 老年人群的臨床試驗

E11 兒童人群的臨床研究

E12 根據治療類別進行臨床評價

遺傳學/基因組學：

E15 藥物基因組學以及遺傳藥理學相關定義

E16 基因組生物標志物的資格認定

E18 基因組取樣

*隨著新的ICH指南的定稿或更新，該圖表將會更新。

附錄3:  關鍵質量因素的示例

*隨著ICH指南的定稿或更新，此圖表將會更新。

附件1 :【原文】E8（R1）臨床研究的一般考慮