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人生，無非兩種境界，自簡化繁，再由繁而簡，善用人生的加減法，是一種大智慧。早期乳腺癌化療，亦是如此。2017年St.Gallen 會議提出早期乳腺癌“加減法”的運用，回望乳腺癌治療“加減法”的藝術旅程，我們看到，一路走來，內分泌治療和抗HER-2治療在加法上添磚加瓦，手術和化療在減法里精益求精。 山雨欲來，輔助化療的裁定 早期乳腺癌患者輔助化療往往取決于多個因素，臨床要結合分子分型和臨床病理特征兩方面評估患者的復發風險，以決定輔助化療策略。針對HR+、HER-2-、淋巴結陰性或1-3個淋巴結陽性患者使用21基因或70基因評分已作為一類推薦寫入指南。 Oncotype DX 21基因復發（RS）評分法將涉及到的21個基因進行加權評分。今年ASCO會議中，TAILORx研究對RS進行更詳細的評估，重點關注了RS11-25分人群，將其按照每5分一組分成3組分別給予內分泌治療和內分泌+化療來評估患者是否可以豁免化療。結果顯示，總體人群兩組間無浸潤性疾病生存期和無遠處復發生存期無顯著差異，故認為11-25分或許可以豁免輔助化療。然而在亞組分析中，RS=11-25分人群，小于50歲及絕經患者都可以從化療中獲益；RS評分16-25分的遠處復發的風險明顯增高，化療可降低其局部或遠處復發風險。所以RS評分需要結合患者年齡或絕經因素來判斷是否可以豁免患者輔助化療。 與之類似的，MammaPrint 70基因檢測也為輔助治療的裁定提供了依據。MINDACT研究對LN 0-3的早期乳腺癌患者通過70基因風險高/低和臨床風險高/低的結合評估來判斷是否可以豁免輔助治療。研究結果顯示臨床評估高風險、70基因檢測低風險的患者是否化療無顯著差異，豁免輔助化療的人群也可獲得5年94.4%的無復發轉移生存率，而且即使淋巴結陽性轉移1-3個，也可考慮豁免輔助化療。 所以St. Gallen會議中對ER+ HER-2-患者群，T1/T2、N0的患者，93.6%的專家認為基因組分析對是否推薦化療有重要價值，對LN+ 1-3的患者，78.7%的專家也會依據基因組分析來決定是否推薦化療。這必將成為未來輔助化療裁定的金剪刀。 風滿樓，蒽環的去留 早在1957年，乳腺癌缺乏有效的藥物時代，蒽環類藥物的出現給乳腺癌患者的帶來了希望，，也成為乳腺癌化療的基石藥物。蒽環類藥物的心臟毒性，以及繼發的白血病也日益受到關注，隨著紫杉類藥物應用越來越廣泛，有去蒽環趨勢，到底是否我們真的不需要蒽環類藥物了嗎？ US9735研究證實Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌TC 4周期輔助化療可以較AC方案改善患者生存，7年DFS率提高6%，7年OS率提高5%，具有統計學意義，意味著某些低危到中危的乳腺癌，或合并心臟基礎疾病的患者，可以考慮用紫杉類藥物替代蒽環藥物。 隨之而來并在2016年ASCO公布的ABC研究，再次向蒽環藥物發起挑戰。ABC研究綜合了USOR06090、NSABP B-46、NSABP B-49等三項設計相似的臨床研究，探索TC方案是否非劣于TaxAC方案。結果顯示在無浸潤性事件生存期方面TC方案要優于含蒽環方案，OS二者類似。分層因素分析顯示，三陰患者TaxAC方案獲益更多。
今年ASCO進一步對蒽環發起了進攻，WSG PlanB研究對HER-2+，特別是HR+早期乳腺癌是否含蒽環類藥物對患者生存的影響進行分析。主要入組高風險患者，T2-4, G2-3,≤35歲，并對HR+患者進行Oncotype DX21基因檢測，隨機分為TC組和EC序貫Doc組。研究結果顯示，TC組和EC序貫Doc組的5年DFS均為90%，5年OS均為95%，減去蒽環療效并無影響，HR+亞組分析顯示RS評分對是否減蒽環無影響。 所以，針對中低危、Ⅰ/Ⅱ期、淋巴結陰性、ER陽性乳腺癌患者可以考慮在輔助化療中采用蒽環類藥物的“減法”策略。
似曾相識，劑量密集方案的取舍 劑量密集化療方案是近年來乳腺癌輔助化療的研究熱點，其機制是通過增加化療劑量強度來防止癌細胞增殖以改善乳腺癌結局。早在2003年，JCO發表的CALGB9741研究，2005位受試者分為四組，分別給予雙周和三周的A-C-P和AC-P方案，結果顯示紫杉醇的雙周方案相比三周方案顯著改善DFS和OS。
為進一步驗證乳腺癌輔助化療中雙周劑量密集方案與標準方案的療效區別，2017年SABCS報道了EBCTCG的 一項meta分析，該研究共納入25項研究，分析患者34122例。結果顯示，與標準輔助化療方案相比，采用雙周劑量密集方案的乳腺癌患者10年復發率降低了3.6%（32.0% vs 28.4%， RR 0.85（0.81-0.89），p＜0.00001），10年乳腺癌相關死亡率降低2.7%（22.2% vs 19.5%， RR 0.87（0.82-0.92），p＜0.00001）。此外，無論是ER陽性還是ER陰性患者，劑量密集化療后均可顯著降低患者復發率。
依據此meta分析結果，乳腺癌患者使用劑量密集型輔助化療方案可以改善患者結局。那么該研究是否可以推而廣之，適用于所有患者呢？從該meta分析中我們發現，其納入的研究多為曲妥珠單抗時代之前的研究，最早甚至可以追溯到1976年，所以其中多數患者并未檢測HER-2狀態，抗HER-2治療并未進行充分的應用，隨著更好的治療方案的出現，是否還需要堅持劑量密集型化療值得商榷。另外，多數患者為淋巴結陽性患者，且劑量密集方案的優勢多體現在與三周紫杉方案的對比上，并不能代表所有情況，所以對與患者人群特征及化療方案的選取還需謹慎考慮雙周方案。
燕歸來，新輔助后的輔助治療加法 早期乳腺癌輔助治療后未達到pCR患者在輔助治療階段升階梯治療越來越被認可。針對HER-2陰性乳腺癌患者，CREATE-X研究對900例日韓的新輔助治療后未達到pCR患者隨機分組，分為標準治療+卡培他濱組和標準治療組。結果顯示，輔助化療加用卡培他濱可以提高患者5年DFS（74.1%vs67.7%, HR 0.70(0.53-0.93), p＜0.00671），提高5年OS（89.2%vs83.9%, HR 0.60(0.40-0.92), p＜0.01），三陰亞組加用卡培他濱后也顯示了相似的優勢。
同時，St.Gallen會議中專家對TNBC患者AC-T新輔助治療后，腋窩淋巴結或乳腺有殘余病灶的患者進行輔助治療選擇投票，83.3%的患者認為此類患者需要在輔助治療加用卡培他濱。 針對HER-2陽性乳腺癌患者，KATHERINE研究對曲妥珠單抗帕妥珠單抗聯合紫杉類新輔助治療后仍有殘存病灶的患者進行了分組的優化治療研究，分別接受14周期的T-DM1或曲妥珠單抗輔助治療。結果顯示3年 iDFS T-DM1組為88.3%，曲妥珠單抗組為77.0%，HR為0.5(95% CI 0.39-0.64,P<0.0001)。
所以在St.Gallen的專家投票中，針對HER-2陽性早期乳腺癌換，無論新輔助治療階段是否含帕妥珠單抗，若患者未達到pCR或有殘余病灶，則輔助治療使用T-DM1做加法更優。
在乳腺癌治療高速發展的時代，更好的方案的涌現將逐步替代不良反應高、療效差的手段。輔助化療的裁剪、蒽環地位被挑戰，已是山雨欲來風滿樓；而密集方案的爭論和non-pCR患者在輔助治療的加法卻又似曾相識。對不同的乳腺癌患者，善用加減法是一種大智慧。 專家簡介  王濤醫學博士，碩士研究生導師 解放軍總醫院第五醫學中心乳腺腫瘤科副主任 北京醫學會乳腺疾病分會學術秘書 中國醫藥教育協會乳腺疾病專業委員會常委 北京乳腺病防治協會青年委員會副主任委員 中國抗癌協會乳腺病專業委員會委員 CSCO乳腺疾病專家委員會委員 （來源：《腫瘤瞭望》編輯部） |
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