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★ ★ ★ ★ ★ 流行病學調查顯示，中國慢性腎臟病（CKD）患病率已高達10.8%1，每不到十人中，就有一個CKD患者。 根據GFR可以將CKD分為5期，在CKD的不同階段，其臨床表現也各不相同。在CKD3期之前，病人可以無任何癥狀，或僅有乏力、腰酸、夜尿增多等輕度不適；少數病人可有食欲減退、代謝性酸中毒及輕度貧血。CKD3期以后，上述癥狀更趨明顯，在進展至終末期腎病(ESRD)后，則進一步加重，有時可出現高血壓、心衰、嚴重高鉀血癥、酸堿平衡紊亂、消化道癥狀、貧血、礦物質骨代謝異常、甲狀旁腺功能亢進和中樞神經系統障礙等，甚至會有生命危險，患者需依賴透析或腎移植維持生命，給其家庭和社會帶來沉重的經濟負擔3。 而針對CKD發生和進展的風險，早期發現、早期干預、針對性改善風險因素，可以顯著延緩CKD進展、改善CKD患者的并發癥，提高生存率和生活質量。 那么，CKD進展與哪些風險因素相關呢？ 近期一篇發表于《Clin J Am Soc Nephrol》的文章對慢性腎功能不全隊列(CRIC)研究結果進行了綜述。CRIC研究是一項前瞻性、多中心隊列研究，納入美國7個中心約5500例成年慢性腎功能不全患者，旨在探討CKD進展相關危險因素，結果顯示CKD進展可能與社會人口與經濟水平、行為、遺傳等多個因素相關4。 跟隨協和麒麟醫學一起，一探究竟吧~  圖1模型：影響CKD進展的生物和臨床因素與健康問題社會決定因素相互作用 CKD進展相關危險因素 社會人口和經濟因素 納入分析的CKD進展相關的社會人口和經濟因素包括患者性別、種族/民族、腎內科護理三個方面。 從性別來說，雖然基線時CKD患者中女性占比較高，且女性患者危險因素更多(社會經濟地位較低、體質指數較高等)，但進展至腎衰竭階段的患者中，男性多于女性，經過多因素調整后，女性腎衰竭的風險仍低于男性28%。這一結果表明女性可能CKD進展較慢，進一步分析認為可能與內源性雌激素的保護作用相關。 在種族/民族方面，CRIC研究顯示，在6.6年中位隨訪期間，美國拉丁裔和非拉丁裔黑種人的CKD進展發生率約為非拉丁裔白種人的兩倍；在使用死亡作為競爭風險的多變量分析模型中，調整社會人口學因素(年齡、性別、受教育程度、收入)和臨床特征(血壓、糖尿病、eGFR、蛋白尿)后，拉丁裔和非拉丁裔白種人的腎衰竭風險相似(HR：1.32，95%CI：0.96-1.81)；拉丁裔和非拉丁裔黑種人腎衰竭風險相似(HR：0.94，95%CI：0.71-1.25)。 在腎內科護理方面，有1/3的患者在研究開展前一年內無腎內科就診史，2/3的患者使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)阻斷劑，傾向性評分匹配結果顯示是否納入腎內科護理與CKD進展無關，可能與指南推薦目標、醫療費用等潛在因素有關4。 行為因素 CRIC研究分析了生活方式、飲食和睡眠與CKD進展的關系。 結果顯示：在生活方式方面，與目前吸煙的患者相比，已戒煙及無吸煙史的患者CKD進展風險更低；但CKD進展風險降低與健康飲食無顯著關聯；身體鍛煉與CKD進展風險無關，但符合美國心臟協會(AHA)指南推薦的活動標準的患者全因死亡風險降低；BMI≥25kg/m2與較低的CKD進展風險相關，但目前相關研究較少，其機制有待進一步研究證實5。 在飲食方面，研究顯示，與尿鈉排泄量最低的四分位數組(<117mmol/24h)相比，尿鈉排泄量最高的四分位數組(≥195mmol、24h)CKD進展風險較高。針對2403例CRIC患者的研究對健康飲食指數2015(HEI-2015)、替代健康飲食指數2010(AHEI-2010)、地中海飲食及DASH飲食與CKD進展的關系進行了評估，結果顯示依從健康飲食與CKD進展風險較低相關，其中地中海飲食的相關性最顯著，進一步分析顯示蔬菜和堅果是CKD進展風險降低的獨立因素，而地中海飲食是4種飲食模式中唯一包含堅果的模式6。另外，健康飲料評分(低脂牛奶、咖啡或茶攝入較多，適度飲酒，100%果汁、全脂牛奶和人工加糖飲料攝入較少)與CKD進展風險較低相關。 在睡眠方面，研究顯示睡眠碎片化及睡眠時間短與eGFR急劇下降及蛋白尿增加相關；低質量睡眠可能會導致血壓增高、心率增快、交感神經激活等改變，進而促進CKD進展4。 遺傳因素 在非裔美國患者中，APOL1基因與較高的CKD進展風險相關；在APOL1高危組的患者中，與白種人相比，黑種人eGFR下降速度更快，復合腎臟結局風險更高。 針對CRIC參與者的全基因組關聯分析結果顯示，一種在腎小管及腎臟內皮細胞中表達的RNA基因(LINC00923)與非糖尿病患者的CKD進展相關；另外一項研究結果顯示，與RAAS相關的AGT和RENBP基因與CKD進展相關4。 心血管因素 CRIC研究對房顫、血壓和血管僵硬度與CKD進展之間的關系亦進行了評估。 為探索房顫與腎衰竭之間的聯系，Bansal等人對CRIC參與者進行了長達9年的隨訪，結果顯示房顫與腎衰竭風險升高相關(HR=3.2,95%CI1.9-5.2)，分析可能機制為房顫引起患者血流動力學改變，進而導致腎功能下降7。 目前關于預防CKD進展的最佳血壓目標存在爭議，研究表明收縮壓>130mmHg與腎衰竭風險增高相關，這一結果與AHA推薦的血壓管理目標(130/80mmHg)一致。 在動脈硬化與CKD進展關系方面，據推測，主動脈壓升高可導致微血管損傷，進而引發蛋白尿；但主動脈僵硬度對CKD進展的影響尚不明確。Townsend等人采用脈搏波傳導速度(PWV)衡量主動脈僵硬度，結果顯示與PWV最低的三分位數組(PWV<7.9m/s)相比，PWV最高三分位數組(PWV>10.3m/s)腎衰竭風險升高37%(HR：1.37，95%CI：1.05-1.80)，且該風險增加獨立于血壓水平的影響4。 代謝因素 礦物質和骨代謝紊亂（CKD-MBD）是CKD的常見并發癥之一，但其對CKD進展的影響尚不明確。成纖維細胞生長因子23(FGF23)可減少近端小管的磷酸鹽重吸收，進而引起尿磷排泄增加。研究發現，CKD患者中，FGF23的升高早于血磷和PTH，FGF23可以作為CKD的早期診斷標志物。Isakova等人的研究顯示FGF23升高是eGFR≥30 ml/min/1.73m2患者CKD進展的危險因素，但與eGFR<30 ml/min/1.73m2患者的CKD進展無關，提示FGF23檢測可用于CKD患者風險分層。 草酸鹽腎病是一種罕見的遺傳性疾病，草酸鹽過量吸收及草酸鈣結晶沉積在腎實質中可引起組織損傷及炎癥。關于尿草酸鹽對于CKD進展的預測作用，Waikar等人對3123例CRIC參與者尿草酸鹽水平進行了評估。研究結果顯示，與24小時尿草酸鹽最低的五分位數組相比，最高的五分位數組患者腎衰竭風險升高45%4。但通過飲食或藥物等方式降低尿中草酸排泄能否延緩CKD進展有待進一步研究證實4。 新型危險因素 CKD進展相關新的危險因素包括急性腎損傷(AKI)及腎小管損傷標志物。 在AKI與CKD進展相關性方面，研究顯示AKI與CKD患者尿蛋白/肌酐比值增加獨立相關。 在腎小管損傷標志物與CKD進展關系方面，研究顯示調整年齡、性別、eGFR及蛋白尿等危險因素后，與24小時尿中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(NGAL)水平最低的四分位數組相比，24小時尿NGAL水平最高四分位數組CKD進展風險顯著升高(HR：1.7，95%CI：1.16-2.48)8。然而，eGFR和蛋白尿等傳統生物標志物本身已可高效預測患者CKD進展風險，進一步檢測NGAL、尿腎損傷分子-1、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、肝型脂肪酸結合蛋白等新型腎小管損傷標志物雖無法進一步提高常規的預測效能，但可進一步揭示CKD進展的相關病理生理機制，進而發現新的治療靶點或更好地理解藥物毒性4。 如何延緩CKD進展 CRIC研究對CKD進展相關危險因素進行了一個全面評估，其中有關生活方式的評估對于臨床實踐有重要意義(表1)。在明確相關因素與CKD進展關系后，如何延緩CKD進展呢？《慢性腎臟病篩查診斷及防治指南》給出了相應指導。 表1CRIC研究CKD進展相關危險因素及潛在治療靶點  在行為方面，CKD患者可在醫生指導下參加能夠耐受的體育鍛煉，戒煙，保持規律作息，避免疲勞等；在飲食方面，應保持適量蛋白質、熱量、鹽攝入；在用藥方面，可使用RAAS阻斷劑或糖皮質激素及免疫抑制劑控制蛋白尿；根據病情合理選擇降糖、降壓、調脂藥物，以控制高血糖、高血壓及血脂異常9。 除此之外，應注意CKD患者貧血、心血管疾病、慢性腎臟病礦物質與骨異常( CKD-MBD)等并發癥的防治。其中CKD-MBD是CKD的嚴重并發癥，主要表現為鈣、磷、甲狀旁腺激素(PTH)或維生素D代謝異常，骨轉化、骨礦化、骨量、骨線性生長或骨強度異常，血管或其他軟組織鈣化，是CKD患者致殘、致死等不良結局的重要原因之一10。擬鈣劑西那卡塞可以降低血鈣、血磷和PTH水平，降低FGF23水平，改善CKD-MBD患者預后11。 專家點評  為了明確CKD不同階段的防治目標，世界腎臟病日指導委員會提出了三級預防概念。所謂一級預防，又稱初級預防，是指對已有的腎臟疾患或可能引起腎損害的疾患（如糖尿病、高血壓病等）進行及時有效的治療，防治慢性腎衰竭（CRF）的發生。二級預防，是指對已有輕、中度CRF的病人及時進行治療，延緩、停止或逆轉慢性腎衰竭的進展，防治尿毒癥的發生。第三級預防，是指針對尿毒癥病人及早采取治療措施，防止尿毒癥的某些嚴重并發癥的發生，提高病人生存率和生活質量。 CKD進展與性別、種族、吸煙、APOL1基因、房顫、主動脈僵硬度、NGAL等因素相關，通過調整生活方式、健康飲食、藥物等，防控CKD進展危險因素，延緩CKD進展，同時積極防治并發癥，對于提高患者生活質量、改善患者不良預后有著重要的意義。 專家簡介  薛駿教授 復旦大學附屬華山醫院腎臟科副主任、主任醫師 ·德國Rostock大學血液凈化中心研修 ·中國醫院協會血液凈化分會青年委員 ·血管通路學組委員 ·上海醫學會腎臟病分會委員 ·上海醫師協會腎臟病分會委員 ·近年來，在國內外核心期刊發表論文30余篇，SCI15篇。參與編寫各類著作10萬余字，主持國家自然科學基金面上項目2項，《危重病人的血液凈化》獲上海醫學科技獎三等獎，獲得國家實用新型專利一項，三次受邀參加ISFA和WAA國際年會，并作主題發言 |
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