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在20世紀90年代，研究人員證明了BRCA1和BRCA2為遺傳性乳腺癌和卵巢癌的致病基因[1]。 時至今日，我們都知道攜帶BRCA1和BRCA2基因突變的人群患乳腺癌和卵巢癌的風險增加，且BRCA1和BRCA2突變攜帶者患乳腺癌的風險與被診斷為乳腺癌的近親數量呈正相關[2]。 隨著對這兩個基因研究的深入，人們發現在前列腺癌和胰腺癌中，BRCA1和BRCA2致病性突變頻率也增加，因此與這兩個基因有關的癌癥類型進一步擴展[3-4]。在一些病例對照研究中，還報道了BRCA1/BRCA2突變與膽管癌、宮頸癌、結直腸癌等癌癥類型的相關性，但存在樣本量較小等局限[5-8]。 為了進一步探索與BRCA1/BRCA2致病突變與癌癥的關系，日本理化研究所（RIKEN）綜合醫學科學中心桃沢幸秀（Yukihide Momozawa）教授團隊，對14種常見癌癥類型共63828例患者和37086例對照進行了大規模測序，發現BRCA1/BRCA2致病性突變與至少7種癌癥風險增加有關[9]。 除了與已知的四種癌癥相關，BRCA1致病性突變攜帶者患膽管癌的風險是未攜帶者的17.4倍，BRCA2致病性突變攜帶者患食管癌的風險是未攜帶者的5.6倍。此外，攜帶BRCA1或BRCA2致病性突變的個體患胃癌的風險分別為未攜帶者的5.2倍和4.7倍。這一研究近日發表于JAMA OOncology。
論文首頁截圖 研究收集了日本生物庫2003年4月至2018年3月之間，患有14種不同類型癌癥的65108例患者和37086例對照的樣本，并進行測序，分析了BRCA1和BRCA2編碼區和側翼序列中的突變，其中致病和可能致病的突變統稱為致病性突變。 通過對臨床信息的分析，研究人員發現，不同癌癥的平均診斷年齡各不相同，如確診宮頸癌的平均年齡為49.7歲，確診前列腺癌的平均年齡達到70.2歲。高達28.1%（3010例）的胃癌患者有家族史，子宮內膜癌患者有家族史的比例最低，僅占2.4%（46例）。
患者基線特征 經過質控后，研究團隊納入了63828例患者和38076例對照的測序數據，共發現1810種突變，其中315種為致病性突變，占17.4%。 通過分析14種癌癥患者攜帶BRCA1/BRCA2致病性突變的頻率，研究團隊發現，男性乳腺癌患者攜帶BRCA2致病性突變的頻率較高（18.9%）；卵巢癌患者攜帶致病性突變的頻率次之，其中4.86%存在BRCA1致病性突變，3.42%存在BRCA2致病性突變。 此外，還有6種癌癥類型患者攜帶致病性突變的頻率超過1%，其中2種攜帶BRCA1致病性突變，4種攜帶BRCA2致病性突變。 研究團隊還分析了患多種類型癌癥的患者攜帶致病性突變的情況，在患一種、兩種、三種類型癌癥的患者中，BRCA1致病性突變的攜帶頻率分別為為0.44%、0.85%和0.69%，BRCA2致病性突變的攜帶頻率分別為0.97%、1.40%和1.74%。
14種癌癥類型的患者BRCA1/BRCA2致病性突變攜帶頻率 研究團隊進一步分析了致病性突變與每種癌癥的疾病風險的關系。 BRCA1致病性突變與5種癌癥的疾病風險增加顯著相關，包括卵巢癌（OR=75.6）、女性乳腺癌(OR=16.1)、膽管癌(OR=17.4)、胃癌(OR=5.2)和胰腺癌(OR=12.6)；BRCA2致病性突變與7種癌癥的發病風險增加有關，包括女性乳腺癌(OR=10.9)、胃癌(OR=4.7)、卵巢癌(OR=11.3)、男性乳腺癌(OR=67.9)、胰腺癌(OR=10.7)、前列腺癌(OR=4.0)和食管癌(OR=5.6)。 此外，BRCA1還與淋巴瘤(OR=7.7)和肺癌(OR=3.7)相關，BRCA2與子宮內膜癌(OR=4.0)、宮頸癌(OR=3.2)、腎癌(OR=4.5)和肝癌(OR=2.4)相關。
BRCA1/BRCA2致病性突變與14種癌癥風險的相關性 研究人員分析與BRCA1和/或BRCA2致病性突變顯著相關的7種癌癥的累積發病風險發現，在乳腺癌中，BRCA1致病性突變攜帶者到85歲時累積發病風險最高，為72.5%。在卵巢癌、胃癌、胰腺癌和膽管癌中，這一數據分別為65.6%、21.3%、16.0%和11.2%。 同時，在乳腺癌中，BRCA2致病性突變攜帶者到85歲時累積發病風險也最高，為58.3%，其次是前列腺癌（24.5%）。胃癌（19.3%）、卵巢癌（14.8%）、胰腺癌（13.7%）和食管癌（5.2%）累積風險也有所升高。
不同癌癥中攜帶BRCA1/BRCA2致病性突變的絕對危險度 研究團隊還分析了這7種癌癥致病性突變攜帶狀態和診斷年齡之間的關系。 結果顯示，與未攜帶BRCA1致病性突變的女性患者相比，致病性突變攜帶者診斷時間提前了5.7年。攜帶BRCA2致病性突變的女性患者乳腺癌的發病時間提前了5.7年，男性患者前列腺癌的發病時間提前了2.2年。攜帶BRCA2致病性突變的患者診斷為卵巢癌的時間與未攜帶者相比延后4.1年。 通過分析致病性突變攜帶者的家族史，研究人員發現，在膽管癌、女性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌這幾種癌癥類型中，隨著一級或二級親屬報道的癌癥類型的增加，攜帶致病性突變的患者比例增加。
7種癌癥類型的家族史與患者攜帶BRCA1或BRCA2致病性突變的關系 總之，這項大規模病例對照研究分析了14種癌癥類型患者攜帶BRCA1和BRCA2致病性突變的情況。桃沢幸秀團隊發現，BRCA1和/或BRCA2致病性突變除了與已確定的癌癥如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌顯著相關，與膽管癌、食管癌和胃癌也有較強的關聯。另外，BRCA1和/或BRCA2致病性突變與淋巴瘤、肺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、腎癌和肝癌這六種癌癥也存在相關性。 一直以來，BRCA1和BRCA2致病性突變都受到醫學界的廣泛關注。研究人員基于同源重組修復缺陷機制開發的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，與BRCA1和BRCA2突變之間存在“合成致死”效應，在多種腫瘤中都發揮了顯著的治療效果[10-12]。 本研究結果擴大了與BRCA1和BRCA2致病性突變相關的癌癥類型范圍，明確了有相關癌癥家族史的個體進行基因檢測的臨床意義，同時為這些癌癥患者的治療提供了更多選擇。 參考文獻 [1]Armstrong K, Weiner J, Weber B, Asch DA. Early adoption of BRCA1/2 testing: who and why. Genet Med. 2003;5(2):92-98. doi:10.1097/01.GIM.0000056829.76915.2A [2]Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA. 2017;317(23):2402-2416. doi:10.1001/jama.2017.7112 [3]Oh M, Alkhushaym N, Fallatah S, et al. The association of BRCA1 and BRCA2 mutations with prostate cancer risk, frequency, and mortality: A meta-analysis. Prostate. 2019;79(8):880-895. doi:10.1002/pros.23795 [4]Hu C, Hart SN, Polley EC, et al. Association Between Inherited Germline Mutations in Cancer Predisposition Genes and Risk of Pancreatic Cancer. JAMA. 2018;319(23):2401-2409. doi:10.1001/jama.2018.6228 [5]Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 1999;91(15):1310-1316. doi:10.1093/jnci/91.15.1310 [6]Johannsson O, Loman N, M?ller T, Kristoffersson U, Borg A, Olsson H. Incidence of malignant tumours in relatives of BRCA1 and BRCA2 germline mutation carriers. Eur J Cancer. 1999;35(8):1248-1257. doi:10.1016/s0959-8049(99)00135-5 [7]Thompson D, Easton DF; Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer Incidence in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2002;94(18):1358-1365. doi:10.1093/jnci/94.18.1358 [8]Ko JM, Ning L, Zhao XK, et al. BRCA2 loss-of-function germline mutations are associated with esophageal squamous cell carcinoma risk in Chinese. Int J Cancer. 2020;146(4):1042-1051. doi:10.1002/ijc.32619 [9]Momozawa Y, Sasai R, Usui Y, et al. Expansion of Cancer Risk Profile for BRCA1 and BRCA2 Pathogenic Variants [published online ahead of print, 2022 Apr 14]. JAMA Oncol. 2022;10.1001/jamaoncol.2022.0476. doi:10.1001/jamaoncol.2022.0476 [10]Curtin NJ, Szabo C. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibition: past, present and future. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(10):711-736. doi:10.1038/s41573-020-0076-6 [11]de Bono J, Mateo J, Fizazi K, et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020;382(22):2091-2102. doi:10.1056/NEJMoa1911440 [12]Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):317-327. doi:10.1056/NEJMoa1903387   |
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