病例1-2015：一位內分泌治療后出現轉移乳腺癌的66歲女性

病例陳述

Michelle C. Specht醫師：一位66歲的乳腺癌女性患者在完成輔助內分泌治療后7個月時，因在常規乳腺成像中發現病變而就診于我院癌癥中心門診。

6年前患者在其左側乳房的外上象限發現了一個包塊，從那時到此次就診之前，該患者的身體狀況一直良好。

Elizabeth A. Rafferty醫師：6年前在患者初次就診時進行的行乳腺X線檢查揭示乳腺組織呈極高密度影，但未見其他異常（圖1A和1B）。對患者左側乳房存在的可觸及包塊進行的定向超聲檢查顯示存在一個大小約為2.0?cm × 1.8?cm × 0.9?cm的低回聲不規則團塊（圖1C）；該癥狀與癌變一致。磁共振成像（MRI）顯示在左側乳房中上部存在一個大小約為2.5?cm × 2.3?cm的分葉狀的增強包塊，其邊緣不規則（圖2A）。磁共振檢查結果與超聲檢查結果相符，也與癌變一致。在同側的其他部位和對側乳房均未發現可疑影像。包塊的針芯活檢在超聲引導下完成……

圖1. 該患者初次就診時的影像學檢查

患者左側乳房軸位和側斜位的數字化乳腺X線照片（分別為圖A和B）中顯示的一個不透射線標志點表示可觸及的腫塊所在位置；片中可見乳房組織非常致密，且乳腺X線圖像未見明顯異常。患者左側乳房超聲圖像（圖C）顯示一個不規則的低回聲團塊（最大直徑2.0 cm，用加號標示）與觸摸檢查發現相一致。

圖2. 該患者初次就診時和6年后的乳房MRI掃描圖像

患者初次就診時，給予釓后獲得的脂肪抑制T1加權的乳房圖像（圖A）顯示在左側乳房中上部位有一個大小為2.5?cm×2.3?cm的邊緣不規則的分葉狀強化團塊（圓圈標示）；這個發現與超聲結果相對應，并且與癌變一致。6年后的乳房常規篩查圖像（圖B）顯示左側乳房呈治療后改變，并且發現兩個腫大的強化的左側內乳淋巴結，最大直徑為1.5 cm（圓圈標示）和1.8 cm。

Melinda F. Lerwill醫師：針芯活檢標本的病理檢查表明浸潤性癌。對該患者實施了左側乳房腫瘤切除術、前哨淋巴結活檢和腋淋巴結清掃。乳房腫瘤切除標本為一塊大小約為2.5?cm × 2.5?cm × 2?cm的淺棕-粉紅色不規則團塊；顯微鏡下觀察到該團塊由惡性上皮細胞組成的不規則癌巢構成，并且已浸潤基質（圖3A）。腫瘤細胞含有增大的非典型的細胞核和明顯的核仁，顯示出中等程度的有絲分裂（圖3B）。其組織學特征為中度分化的乳腺浸潤性導管癌（2級），伴有導管原位癌（2~3級）。在周圍組織中存在廣泛的淋巴侵犯（圖3C）。我們在一個腋窩前哨淋巴結發現包膜外的腫瘤擴散，其余的10個腋淋巴結則未發現腫瘤侵犯?；颊呷橄侔┙M織雌激素受體（ER）表達陽性，孕激素受體（PR）表達陽性率<1%，且沒有人類表皮生長因子受體2（HER2）的過表達1。該患者激素受體的狀態符合乳腺癌基因亞型中的管腔 B型。在幾處距離手術切緣小于0.2 cm處發現浸潤性腫瘤或原位導管癌。我們對患者左外側乳房進行了再次切除，對標本進行檢查時發現多處的淋巴侵犯，并且在距離手術切緣0.05?cm處可能存在基質浸潤病灶。

該患者被診斷為左側乳房浸潤性導管癌。ER表達陽性，PR表達極弱陽性以及HER2表達陰性。臨床分期為T2N1M0 (按照美國癌癥聯合委員會的腫瘤-淋巴結-轉移分期系統)。

Specht醫師：我們給予患者4個周期的多柔比星聯合環磷酰胺（AC化療）治療，接著給予4個周期的紫杉醇治療，患者還接受了左側乳房和鎖骨上區域的放射治療（5周內給予6,000 cGY總放射劑量）。確診后8個月，患者開始接受阿那曲唑治療，同時聯用乳房斷層X線攝影組合或三維乳房X線攝影，以及每6個月交替做1次乳房MRI，對其進行監測。5年之后停止阿那曲唑治療。

患者于當前評估的前5天做了例行的雙乳MRI檢查。

Rafferty醫師：對雙乳進行的MRI釓造影檢查揭示左側乳房呈穩定的治療后改變，右側乳房未見異常。然而，從最后一次檢查開始，左側乳房有2個內部淋巴結腫大，大小為1.5 cm × 1.0 cm和1.8 cm × 1.0 cm。

胸部CT檢查顯示右側肺部有一些模糊結節影（直徑4~5 mm），左側乳房和腋窩呈術后改變。靜脈內給予造影劑后行腹部和盆腔CT檢查顯示肝臟低密度影，與良性囊腫的影像學表現一致。骨掃描未見骨轉移證據。

Specht醫師：全血細胞計數、電解質、鈣、葡萄糖、總蛋白、白蛋白、球蛋白、癌抗原15-3以及肝腎功能檢查全部正常。該患者被轉到本院腫瘤科。

患者月經初潮年齡13歲，大約53歲絕經?；颊邚?0歲開始曾口服避孕藥2年。患者還患有胃食管反流病、骨質疏松及坐骨神經痛。此次評估前3年，患者被手術切除右側手臂上的ⅠA期黑色素瘤（最大厚度為0.46?mm）。此次評估前1年，患者被手術切除右側小腿上的原位黑色素瘤，以及皮膚上的鱗狀細胞和基底細胞癌。此外患者還做了子宮肌瘤切除手術。服用的藥物有多種維生素、維生素D和鈣補充劑。該患者未發現對食物、藥物和其他物質過敏。她離異無子女，與一位男性伴侶同居，在辦公室工作。患者23年前（20盒-年）戒煙，每周飲用1~2瓶酒精飲料，未用過毒品。母親患有高血壓，80多歲后期死于心臟病。父親患有癡呆和肺氣腫。一位姑姑在70歲時罹患乳腺癌，90多歲去世。弟弟患有轉移性的鱗狀細胞癌。無糖尿病、卵巢癌或結直腸癌家族史。

左側乳房皮膚改變與放射線照射治療后相一致，未觸及明顯的結節，未見其他異常。

Lerwill醫師：對左側乳房內增大的淋巴結進行CT引導下細針抽吸活檢，細胞學檢查顯示有成群的細胞核增大深染的惡性細胞（圖3D）。這些細胞的細胞學特征與患者之前罹患的乳腺癌相似，但我們未完全排除這些惡性細胞由之前所患黑色素瘤轉移的可能。由于剩余的組織不夠做進一步的診斷性檢測，我們做出了惡性上皮細胞腫瘤的診斷，而且上皮細胞癌的可能性最大。

Specht醫師：我們對病情進行了診斷性檢查，并做出了相應的治療決定。

圖3. 乳房腫瘤切除術和淋巴結活檢標本（蘇木精-伊紅染色）

在初次就診時，該患者被診斷為乳腺浸潤性導管癌。乳房腫瘤切除術標本顯示腫瘤浸潤膠原基質和脂肪，從而形成一融合性團塊（圖A，右側）；腫瘤生長形成多邊形癌巢，細胞核增大且形狀不規則（圖B）。淋巴管內存在腫瘤（圖C）。6年后左側乳房內淋巴結細針抽吸活檢標本顯示成簇生長的惡性細胞在外觀上與之前的乳腺癌相似（圖D）。

鑒別診斷

Specht醫師：所有的討論者都已經知道該病例的診斷。該患者在此次就診前6年患有乳房鉬靶檢查未檢測出的乳腺癌。當患者自我查體發現腫塊之后，雙側數字化乳房X線攝影檢查未發現癌的影像學證據，這可能與患者乳腺組織的密度有關。之后超聲檢查確診了乳腺癌。隨后，患者接受了術前雙側乳房MRI檢查，為進一步確認已知的乳腺癌提供了證據，并且顯示其他部位沒有其他隱性癌。

乳房MRI檢查

術前乳房MRI檢查

診斷原發性乳腺癌時是否常規使用乳房MRI檢查是存在爭議的。2012年美國國家綜合癌癥網指南的結論是術前乳房MRI檢查有助于界定已知癌癥的范圍，以及有助于檢測多癌灶病變或對側乳房隱匿性癌。一項研究顯示，術前乳房MRI檢查在3.1%的患者中檢測到對側乳房隱匿性癌2。然而，使用術前MRI檢查并未顯示能夠減少由于存在陽性切緣而需行二次切除術的發生（如本例所需），也不能降低局部復發的風險或提高總生存率。事實上，術前乳房MRI檢查的應用可能導致不必要的活檢和過多地使用乳房切除術來治療乳腺癌3,4。本例原發性乳腺癌患者在乳房鉬靶檢查時漏診，而MRI檢查確認了單一病灶的存在，我們因此可以實施腫塊切除術。

監測性乳房MRI

除了每年的乳房鉬靶檢查，我們還使用乳房MRI對該患者進行監測。乳房MRI檢查對于接受保乳手術的患者進行監測的作用尚不明確。在每年的乳房鉬靶檢查基礎上加上乳房MRI檢查，并沒有提高乳腺組織致密患者的總生存率5。對于具有乳腺癌遺傳易感性的患者，乳腺癌治療后的監測推薦在每年的乳房鉬靶檢查之外加上乳房MRI檢查，因為這部分患者有罹患第二次乳腺癌的高風險6,7。但是，該患者只有1個家族成員有乳腺癌病史。目前，美國臨床腫瘤學會指南不提倡對沒有乳腺癌家族史的患者進行常規的乳房MRI隨訪8。但是對于這個患者我們使用了乳房MRI進行監測，是因為她有乳房鉬靶檢查漏診的乳腺癌病史。MRI檢查未發現乳腺癌復發的證據，但是卻發現了可疑的乳房內淋巴結。

鑒別診斷和初始治療

Michael Lanuti醫師：基于細針抽吸活檢的結果，鑒別診斷還包括了轉移性的黑色素瘤，因此需要額外的組織樣本。使用視頻輔助胸腔鏡被認為是獲得更多的組織用于組織學確診的最佳方法。并且在僅有孤立性淋巴結病變時，該法具有進行細胞減滅術的潛能。用纖維支氣管鏡對氣管支氣管樹進行檢查，結果未見異常。使用胸腔鏡對左側胸膜腔和左肺進行檢查，沿著左側乳內動脈未發現明顯增大的淋巴結。根據MRI所示的異常位置，我切開胸內筋膜，并對胸骨側緣第一、二肋間和第三、四肋間的組織結構進行解剖。該區域所有的軟組織被切除，并且左側乳內動脈被結扎。

經過進一步檢查，我在左肺下葉的臟層表面發現一個固著的實性結節（直徑<1 cm）。影像學檢查并未發現這個結節，而該結節的存在則提示有肺部轉移。治療轉移性乳腺癌時是否使用肺部轉移灶切除術目前仍有爭議，至今尚未有隨機試驗對其有用性進行驗證。一些研究結果顯示，對于經過嚴格篩選的僅有肺轉移的乳腺癌患者，肺轉移灶切除術會增加長期生存9,10。但是最近的一篇綜述對已發表的研究進行了回顧性分析，結論認為鑒于轉移性乳腺癌患者相對較好的生存率，轉移灶切除術能否帶來額外價值仍不清楚11。對于該患者這類病例進行轉移灶切除術的主要目的是為了明確診斷和HR狀態，以及排除其他原發的和轉移的腫瘤。在目前這個可以進行腫瘤基因分型和靶向突變的時代，對胸內轉移灶進行組織活檢或者切除是有必要的，其作用在于可以幫助明確腫瘤對于靶向治療是否敏感。鑒于上述原因，以及尚不明確乳房內組織是否存在腫瘤，我對該患者肺部結節使用線性胸腔鏡閉合器進行了楔形組織切除活檢。

病理學討論

Lerwill醫師：左肺下葉楔形組織活檢標本內存在一個硬的白色結節，大小約為0.8 cm × 0.8 cm × 0.1 cm，位于臟層胸膜下。該結節的組織學檢查顯示了不規則的癌巢浸潤到肺實質和淋巴管內（圖4B和4C）。這些腫瘤細胞在組織學上類似患者之前罹患的乳腺癌。免疫組織化學染色顯示，腫瘤細胞中細胞角蛋白表達陽性，甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1）和新天冬氨酸蛋白酶A表達陰性。這些結果支持肺部轉移癌的診斷。該轉移癌ER和PR表達陽性，HER2表達陰性，與該患者之前所患的乳腺癌的HR狀態相似。因而我們做出了乳腺癌肺轉移的診斷。對位于左側胸骨旁2個結節的活檢標本進行的檢查沒有在纖維血管組織和脂肪組織中發現癌癥證據。

我們采用了多重聚合酶鏈反應方法對轉移瘤進行分析。該方法可以檢測在人類各種腫瘤中發現的超過100種的復發突變12。該分析顯示轉移癌的PIK3CA基因中存在1個突變，該基因編碼4,5-二磷酸磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）催化亞基α。PI3K在包括細胞生長和分化在內的許多細胞過程中起重要作用，并且在25%~40%的乳腺癌病例中存在PI3K基因突變13。在本文報告的病例中，PIK3CA基因的錯義突變，導致位于蛋白螺旋區域的542位點的氨基酸由谷氨酸變為賴氨酸。與人類癌癥中大部分PIK3CA突變一樣，上述錯義突變是一種激活突變，通過AKT和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路導致下游信號的增強14。

圖4. 肺活檢標本（蘇木精-伊紅染色）

當前診斷顯示該患者有乳腺癌肺部轉移。轉移瘤形成了一個胸膜下的細胞團塊（圖A，箭形所示），與之前乳腺癌的組織學特征相似（圖B），并且肺實質（圖C，箭形所示）和淋巴管內（圖C，箭形）都存在腫瘤。

治療策略討論

Beverly Moy醫師：該患者在完成長達5年的芳香酶抑制劑的輔助內分泌治療后不久出現乳腺癌的轉移復發。這是臨床腫瘤科醫師經常遇到的問題。該患者是一位絕經后婦女。在絕經前婦女中乳腺癌大約60%是HR陽性，而絕經后婦女中乳腺癌75%是HR陽性。據估計，在美國大約有40萬名女性正在接受內分泌治療。

對于該患者的治療有3個重要的臨床問題。第一，該患者是否接受了最合適的輔助內分泌治療？第二，該患者和其乳腺癌本身是否有一些獨特的因素，會增加其完成內分泌治療之后短期內復發的風險？最后，該患者下一步治療的最佳選擇是什么？

乳腺癌內分泌治療

該患者在接受其最初診斷時，就可以選擇一些針對HR表達陽性乳腺癌的內分泌治療方法。對于絕經后的女性，雌激素主要由外周組織產生，其中脂肪產生的最多，此外皮膚、肌肉、骨骼、中樞神經系統，以及乳房中和癌旁的成纖維細胞也能產生雌激素。芳香化酶抑制劑可以阻斷外周組織產生雌激素。目前有3種芳香化酶抑制劑：非甾體類的阿那曲唑和來曲唑，以及甾體類的依西美坦。包括特異性的ER調節劑他莫昔芬和總ER拮抗劑氟維司群在內，其他的內分泌治療都在ER水平起作用。對于絕經前的女性，雌激素主要由卵巢產生，可以通過促黃體激素釋放激素激動劑或者外科卵巢切除術阻斷雌激素的產生。該患者接受了為期5年的阿那曲唑輔助治療。

該患者是否接受了最合適的輔助內分泌治療？ASCO根據至今可以獲得的最佳證據進行了系統性綜述，制訂了一項臨床實踐指南。該指南寫明，絕經后的HR陽性乳腺癌的女性患者可以接受一種芳香化酶抑制劑治療，既可以作為輔助治療，也可以作為他莫昔芬治療之后的后續治療。此外，該指南推薦，除非是臨床試驗，否則使用芳香化酶抑制劑作為主要治療或者輔助治療的時間都不應超過5年15。 因此根據該指南，該患者接受了標準的輔助內分泌治療。推薦使用芳香化酶抑制劑進行輔助內分泌治療的時間為5年。這一建議基于兩個臨床試驗：瑞寧得（Arimidex）和他莫昔芬的單藥或者聯合（Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination, ATAC）試驗，以及國際乳房組（Breast International Group, BIG）1-98試驗。這兩個試驗結果均顯示，與他莫昔芬輔助治療5年相比，芳香化酶抑制劑輔助治療5年顯著地延長了絕經后的HR陽性乳腺癌女性患者的無進展生存期16,17。BIG 1-98試驗還顯示芳香化酶抑制劑輔助治療5年，與他莫昔芬治療2~3年后接著使用芳香化酶抑制劑治療的效果相同。

為什么芳香化酶抑制劑治療時間設定為5年？該時間從對他莫昔芬治療持續時間進行檢查的臨床試驗的外推得到。臨床試驗最初結果顯示，與5年他莫昔芬輔助治療相比，10年治療并未從多出的5年治療中獲益18-20。然而，該結果基于≤10年的患者隨訪期。本病例報告中的患者在首次診斷為乳腺癌后7年出現轉移復發。越來越多的人認識到HR表達陽性乳腺癌患者的晚期復發是一個主要的臨床問題，因為在診斷后5~15年甚至更長時間內，乳腺癌復發率明顯增加21。然而，幾乎所有的HR表達陰性乳腺癌都會在確診后的5年內復發，晚期復發則在HR表達陽性乳腺癌中多見。最終，HR表達陽性和HR表達陰性的乳腺癌患者其15年死亡率相同22。一些研究顯示，與接受他莫昔芬治療僅5年的患者相比，接受內分泌治療（他莫昔芬或者芳香化酶抑制劑）10年的患者晚期復發率和總死亡率都顯著降低23-25。

由于該患者接受輔助治療使用的是芳香化酶抑制劑，而非他莫昔芬治療，迄今為止沒有直接的數據支持延長其內分泌治療到10年。然而，目前有3項正在進行的臨床試驗有可能幫助確定使用芳香化酶抑制劑輔助治療的最佳持續時間。這3項臨床試驗分別是：加拿大國家癌癥研究所（NCIC）MA17R試驗（ClinicalTrials.gov注冊號：NCT00754845），美國國家外科輔助乳房及腸計劃（NSABP）B42試驗（NCT00382070），和瑞寧得次級輔助治療長期研究（SALSA）試驗（NCT00295620）。這些試驗將檢測延長芳香化酶抑制劑輔助治療至超過診斷后5年的療效。

復發性乳腺癌的危險因素

第二個臨床相關問題是，是否存在某些因素會增加該患者完成內分泌治療后短期復發的風險？內分泌治療耐藥與由于替代通路的激活而導致的腫瘤發生信號的變化有關26。該患者復發癌癥的遺傳圖譜顯示PIK3CA基因存在一個突變，該基因編碼4,5-二磷酸磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）催化亞基α，在癌癥中起關鍵作用。PI3K是下游活化的受體酪氨酸激酶的主要效應物，可以激活AKT通路并誘導細胞轉化，從而促進腫瘤細胞新陳代謝、增殖和存活。PI3K-AKT-mTOR通路與乳腺癌患者內分泌治療耐藥相關27。與該患者癌癥遺傳圖譜顯示的相類似，在乳腺癌患者尤其是HR表達陽性的乳腺癌患者中普遍存在PIK3CA基因的改變28。各種全國性學術會議上都有關于PI3K抑制劑治療乳腺癌患者的一期臨床試驗的初步報告。我們預期這些臨床試驗的結果將在同行評審的期刊上刊出。

HR表達陽性并轉移復發的乳腺癌的治療

除了參與臨床試驗外，對于完成非甾體類芳香化酶抑制劑輔助治療后短期內出現轉移復發的患者，目前的治療選擇不外乎以下2種：使用甾體類芳香化酶抑制劑依西美坦（單藥或者聯合mTOR抑制劑依維莫司），或者使用ER拮抗劑氟維司群。對于該患者的治療，氟維司群與依西美坦對比評估臨床試驗（EFECT）支持單獨使用依西美坦或氟維司群。EFECT試驗結果顯示氟維司群與依西美坦兩種藥物的療效等價但較溫和29，中位無疾病進展期為3.7個月。很多臨床試驗試圖通過增加針對替代性信號通路的治療而改進現有的療法，但是大多數的額外治療都是無效的。然而，口服依維莫司-2乳腺癌試驗（BOLERO-2）30顯示接受依西美坦聯合mTOR抑制劑依維莫司治療患者的無進展生存期從4.1個月增加到11個月（與單純接受依西美坦治療的患者相比），但是聯合用藥會增加毒性作用，這部分患者口腔炎、皮疹、疲乏、腹瀉、食欲下降、惡心以及體重減輕的發生率較高。

總結

對于該患者這樣的病例，有數個要點需要指出。HR表達陽性乳腺癌患者的晚期復發是一個重要的臨床問題。芳香化酶抑制劑治療作為輔助治療或者他莫昔芬之后的后續治療，其5年治療時間雖然是目前的標準治療時長，但可能不足以降低晚期復發的風險。正在進行中的研究將確定芳香化酶抑制劑輔助治療的最佳治療持續時間，并且還可以得知最有可能從中獲益的患者亞群。讓人特別感興趣的是腫瘤的基因分型，尤其是PIK3CA突變，在預測晚期復發中可能的作用。

該患者有多種內分泌治療方案可選擇?？紤]到目前沒有明顯癥狀且希望維持良好的生活質量，她選擇了依西美坦單藥治療。4個月后的復查顯示乳腺內腫大的淋巴結維持穩定或稍有縮小。該患者繼續接受該治療8個月，直至隨訪影像學檢查顯示乳腺內部腫大的淋巴結體積增大。該患者終止依西美坦單藥治療之后，加入了一項PI3K抑制劑BYL719與氟維司群聯合用藥的臨床試驗（NCT01219699）。接受BYL719治療1個月后，該患者出現皮疹，故終止了該藥的使用。該患者目前繼續接受氟維司群治療，在確診轉移性疾病2年后未發現縱隔或肝門部淋巴結腫大且肺部病變維持穩定。該患者有興趣參加其他的PI3KCA相關的臨床試驗，當疾病出現進展的時候我們將予以考慮。

Nancy Lee Harris醫師（病理科）：參與討論的各位是否還有問題？

Lerwill醫師：該患者腫瘤復發是否因為對阿那曲唑耐藥？或者因為阿那曲唑停藥致使腫瘤從芳香化酶抑制劑誘導的休眠中釋放？

Moy醫師：我們并不知道是何種原因，但這是一個有趣的問題。

David P. Ryan博士（內科）：是否有使用阿司匹林治療PIK3CA突變乳腺癌患者的研究？在結直腸癌患者中有過類似的研究。

Moy醫師：護士健康研究（Nurses' Health Study）檢測了阿司匹林在曾患乳腺癌女性中的使用，結果顯示使用阿司匹林實際上可以降低乳腺癌復發的風險。但這一現象是否依賴于PIK3CA突變尚不清楚31。

一位內科醫師：該患者初發腫瘤中是否存在PIK3CA突變？

Moy醫師：我們沒有再次檢測初發腫瘤。我們的慣例是對最新標本進行腫瘤基因分型。

Atul K. Bhan醫師（病理科）：你們是否發現ER和PR都表達陽性的癌癥，與ER表達陽性而PR表達陰性的癌癥之間有所不同？

Moy醫師：一些芳香化酶抑制劑輔助治療的研究比較過上述兩種癌癥的復發率，但得到的結果并不一致32,33。

Harris醫師：PR表達對于腫瘤存活有何作用？有效的治療似乎都是靶向ER而非PR。

Moy醫師：探討PR的作用仍是一個活躍的研究領域。

解剖學診斷

乳腺浸潤性導管癌（ER表達陽性、PR表達陽性及HER2表達陰性），PIK3CA突變的肺部轉移瘤。

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