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每天一個藥點，每天進步一點~ 德達博妥單抗 NO. 429 今天給大家介紹一款抗癌新藥 德達博妥單抗（Datopotamab deruxtecan，簡稱Dato-DXd）是一種新型TROP2靶向抗體偶聯藥物，由第一三共與阿斯利康聯合開發。該藥物基于DXd-ADC平臺，將人源化抗TROP2單克隆抗體與拓撲異構酶Ⅰ抑制劑DXd通過可切割連接子結合，實現對腫瘤的精準打擊。2025年，德達博妥單抗率先在美國獲批用于既往接受過內分泌治療和化療的不可切除或轉移性HR陽性/HER2陰性乳腺癌，隨后又在EGFR突變非小細胞肺癌患者中獲批，成為全球首批TROP2 ADC藥物之一。臨床研究顯示，該藥可顯著延長無進展生存期并降低疾病進展風險，為傳統治療耐藥后的患者帶來新的選擇。作為繼曲妥珠單抗-德魯司替康后又一重磅ADC，德達博妥單抗不僅拓展了靶向治療的邊界，也為高TROP2表達腫瘤的治療開辟了新方向。
 德達博妥單抗（Datopotamab deruxtecan） 1.結構特點： 該藥物由人源化抗TROP2 IgG1抗體與拓撲異構酶Ⅰ抑制劑DXd通過四肽基可切割連接子偶聯而成，藥物?抗體比約為4:1。DXd的細胞毒性約為另一款TROP2 ADC（sacituzumab govitecan）載荷SN?38的10倍，同時連接子在血漿中非常穩定，只在溶酶體中被蛋白酶裂解。作為大分子生物制劑，德達博妥單抗通常以注射用溶液形式供應，呈無菌蛋白溶液。它由人源化IgG1單克隆抗體構成，不是傳統的小分子晶體。 2.合成機理及代謝： 德達博妥單抗通過免疫小鼠以人肺腺癌細胞篩選得到的內化型抗TROP2抗體并進行人源化，隨后利用四肽連接子將抗體與DXd分子偶聯。其藥理活性依賴于腫瘤細胞表面TROP2的結合和內吞，藥物進入溶酶體后連接子被裂解，釋放出DXd，引發DNA損傷和細胞凋亡。ADC本身在血漿中穩定，體內主要經蛋白酶降解成氨基酸和小肽；釋放出的DXd與其他拓撲異構酶Ⅰ抑制劑類似，經肝臟代謝。 3.作用特點： 德達博妥單抗靶向TROP2表達的腫瘤細胞并將強效的拓撲異構酶Ⅰ抑制劑直接輸送到腫瘤內，具有高選擇性和強抗腫瘤活性。在預臨床模型中，它對多種TROP2高表達的腫瘤表現出顯著的腫瘤縮小，并且在大鼠和獼猴試驗中安全性良好。與先前的TROP2 ADC相比，它的連接子穩定、半衰期更長，臨床試驗中主要不良反應為輕至中度口腔炎、惡心等。2025年1月，德達博妥單抗以商品名Datroway獲得美國FDA批準，用于既往接受過內分泌治療和化療的不可切除或轉移性HR陽性、HER2陰性乳腺癌患者。目前其在三陰性乳腺癌和非小細胞肺癌等多種TROP2陽性腫瘤中的III期試驗仍在進行。 德達博妥單抗（Datopotamab deruxtecan，簡稱Dato?DXd）的誕生源于科學家們對TROP?2這一跨膜蛋白的興趣。TROP?2在許多上皮來源的惡性腫瘤中呈高表達狀態，并且與患者預后不良密切相關。針對這一“壞分子”開展定向攻擊，成為第一三共（Daiichi Sankyo）研發新一代抗體偶聯藥物（ADC）的起點。公司與札幌醫科大學合作研發出人源化IgG1抗TROP?2單克隆抗體，在此基礎上構建了整合拓撲異構酶I抑制劑的ADC結構。選擇DXd作為有效載荷，是因為這種依喜替康衍生物具有強大的細胞毒活性，卻需要借助靶向載體才能安全有效地輸送到腫瘤細胞內部。 德達博妥單抗的分子設計十分考究。它采用約四個藥物分子對一個抗體的“藥物偶聯比”，通過可裂解四肽連接子連接在抗體上。這種連接子在血漿中穩定，但進入腫瘤細胞后可被溶酶體內酶切斷，使DXd在細胞內部釋放，從而誘導DNA損傷與凋亡。釋放出的DXd分子還可以穿透鄰近細胞，引發所謂的“旁觀者效應”，從而克服腫瘤內部目標異質性。在前臨床實驗中，研究人員發現Dato?DXd能夠特異性結合并內吞TROP?2，隨后釋放DXd造成DNA損傷，并在多種人類癌細胞系與異種移植模型中引發腫瘤顯著縮小。這些成果為進入人體試驗奠定了基礎。 2018年至2020年間，第一三共在美國和日本17個中心開展了TROPION?PanTumor01一期臨床研究，評估Dato?DXd的劑量安全性和初步療效。試驗采用3周一次的靜脈注射模式，招募了210名晚期非小細胞肺癌患者，并在不同劑量組探索最大耐受劑量和藥代動力學特性。隨后，研究重心迅速轉向隨機對照研究：TROPION?Lung01是一項比較Dato?DXd與標準治療多西他賽的III期試驗，結果顯示這一新藥顯著改善了無進展生存期，而總體生存期亦呈積極趨勢；TROPION?Breast01則在激素受體陽性、HER2陰性轉移性乳腺癌患者中，與化療相比取得了更高的客觀緩解率和更長的無進展生存期（Dato?DXd組6.9個月，對照組4.9個月）。 德達博妥單抗的臨床路徑與監管進展貫穿全球。2020年7月，第一三共與阿斯利康簽署合作協議，雙方在日本以外地區共同開發和商業化這一藥物，第一三共負責生產與供應。2024年2月，美國食品藥品監督管理局（FDA）受理了Dato?DXd用于既往治療的非鱗非小細胞肺癌患者的生物制品許可申請，標志著TROP?2靶向ADC有望首次進入肺癌領域。同年12月，Dato?DXd在基于TROPION?Lung05和Lung01匯總數據中表現出令人矚目的42.7%客觀緩解率后，獲得了美國FDA突破性療法認定。2025年1月17日，美國批準商品名Datroway?的德達博妥單抗，用于既往接受內分泌治療及化療的激素受體陽性、HER2陰性不可切除或轉移性乳腺癌；同年6月23日，FDA又加速批準其治療經EGFR靶向治療和鉑類化療后進展的EGFR突變非小細胞肺癌，這項批準建立在臨床試驗中45%的客觀緩解率和6.5個月的中位緩解持續時間之上。隨后，歐洲藥品管理局也在2025年4月做出積極意見，批準其用于乳腺癌患者。
圖.國家藥監局正式批準了ADC藥物德達博妥單抗（Dato-DXd）上市 德達博妥單抗背后的故事不僅是科學創新，更是合作與戰略的縮影。其抗體部分出自札幌醫科大學早年的科研積累，第一三共則貢獻了DXd平臺和臨床開發能力。2019年雙方在Enhertu項目上取得突破后，阿斯利康攜帶強大的臨床開發和全球商業化能力加入，將這一新藥推向國際舞臺。Dato?DXd的設計摒棄傳統ADC“藥物載量不足、釋放不精準”的弊端，通過增加藥物負載和改進連接子實現精準釋放和旁觀者效應。研發團隊還迅速展開一系列TROPION項目試驗，探索Dato?DXd單藥及與免疫治療或化療聯用的多種方案，使其適應癥范圍從乳腺癌、肺癌擴展至三陰性乳腺癌等多個領域。 總體而言，德達博妥單抗是第一三共DXd平臺在HER2靶向藥之后的又一里程碑，它通過鎖定TROP?2并利用可控釋放的DXd，實現了對多種難治性腫瘤的有效打擊。從實驗室發現到全球合作開發，再到2025年相繼在美國和歐盟獲得批準，這一歷程展示了精準醫學時代科研機構與企業合作創新的力量，也為未來ADC藥物的設計和應用提供了寶貴經驗。  德達博妥單抗（英文名：datopotamab deruxtecan，代號DS-1062a，商品名Datroway）是一種新型的抗體偶聯藥物（ADC）。它由人源化的抗TROP2 IgG1單克隆抗體通過可裂解的四肽連接子，連接多個拓撲異構酶I抑制劑作為有效載荷（一種依喜替康衍生物，即DXd）構成。該藥物通常以注射用凍干粉末的形式提供，每瓶含100?mg，性狀為白色至淡黃色的凍干粉末，需在使用前溶解后靜脈滴注。德達博妥單抗由日本第一三共公司與阿斯利康公司合作開發，是第一三共繼曲妥珠單抗偶聯藥物之后在華推出的第二款DXd技術ADC藥物。 德達博妥單抗針對腫瘤細胞表面的TROP2抗原發揮作用。給藥后，其單克隆抗體部分可特異性識別并結合過度表達TROP2的腫瘤細胞，將藥物內吞進入溶酶體。在腫瘤細胞內，連接子被腫瘤細胞特異性酶（如組織蛋白酶）裂解，釋放出小分子有效載荷DXd（依喜替康的衍生物）。DXd是一種強效的拓撲異構酶I抑制劑，其活性約為傳統化療藥伊立替康的10倍，能阻斷DNA復制過程，造成DNA損傷，從而誘導腫瘤細胞停滯和凋亡。由于DXd具有穿透細胞膜的能力，被釋放后還可彌散殺傷鄰近的腫瘤細胞，產生“旁觀者效應”。TROP2（滋養層細胞表面抗原2）在健康組織中表達很低，但在乳腺癌等多種實體瘤中高度表達，且與不良預后密切相關。此外，作為IgG1亞型抗體的一部分，德達博妥單抗也可能介導一定的免疫效應（如ADCC作用），動員機體免疫細胞參與對腫瘤的攻擊；但其主要抗腫瘤作用機制仍是通過精準遞送強效細胞毒藥物實現對高TROP2表達腫瘤的靶向殺傷。 德達博妥單抗目前僅有注射劑型供臨床使用。制劑為靜脈用凍干粉末，每瓶含有100?mg無菌凍干粉。使用時需先用無菌注射用水將其溶解（每瓶加入5?mL無菌水可復溶為20?mg/mL的濃度），然后再稀釋入5%葡萄糖溶液后靜脈輸注。建議每3周給藥一次，采用體重劑量6?mg/kg（若患者體重≥90?kg，每次最大劑量不超過540?mg）靜脈滴注給藥。配制好的溶液應避光使用，并需在有心肺復蘇設備的條件下監測輸注過程，以防輸注相關反應。本品需冷藏保存（2–8℃避光），配制或輸注時切忌搖晃，溶解或稀釋后溶液在室溫下4小時內或冷藏24小時內使用完畢 德達博妥單抗需經靜脈輸注給藥，直接進入體循環。其分布容積約為3.5?L，主要分布在血液和腫瘤等組織間隙。藥代動力學顯示本品的消除半衰期中位數約為4.8天，釋放出的DXd小分子半衰期約為5.5天。德達博妥單抗進入體內后，抗體-藥物偶聯物在細胞內水解代謝，抗體部分被蛋白酶降解為氨基酸等，而小分子DXd則主要經肝臟酶代謝（主要通過CYP3A4酶途徑）。DXd也是多種轉運蛋白的底物（如OATP1B1/1B3、P-gp等），提示其主要經肝膽途徑消除。由于分子量較大，整合的單抗藥物很少經腎臟排泄，DXd代謝產物則可能經膽汁排出為主，尿中排出極少。德達博妥單抗不易透過血腦屏障，尚無證據顯示其對中樞神經系統有直接作用。 德達博妥單抗常見的不良反應（發生率≥20%）包括：口腔黏膜潰瘍和炎癥、惡心、嘔吐、食欲減退、便秘、疲勞、脫發、皮疹、干眼癥、角膜炎等眼部不適，以及實驗室檢查異常如白細胞和中性粒細胞減少、淋巴細胞減少、貧血（血紅蛋白下降）、血小板減少，肝酶ALT/AST升高和堿性磷酸酶升高等。多數常見不良反應程度為輕至中度，可以通過對癥支持治療（如止吐、護眼、漱口等措施）緩解。如果出現嚴重的口腔炎癥狀，建議含冰塊或冰水于口腔以減輕黏膜損傷。嚴重不良反應方面，少數患者可能發生超敏過敏反應（輸注相關反應）或間質性肺?。↖LD）/肺炎等潛在致命的不良事件，一旦出現咳嗽、呼吸困難、發熱等提示肺損傷的癥狀，應立即停藥并予以糖皮質激素等積極治療；對于確診為2級及以上嚴重度的ILD/肺炎患者，應永久停用本品。眼部嚴重不良反應如角膜炎、瞼緣炎、視力模糊等也有報道，用藥期間應定期眼科檢查，并可預防性使用不含防腐劑的人工淚液，避免配戴隱形眼鏡。由于動物實驗顯示本品有胚胎-胎兒毒性，孕期用藥可能對胎兒造成傷害，故育齡患者治療期間應采取有效避孕措施，孕婦禁用本品。哺乳期婦女在用藥期間及末次給藥后至少1個月內應停止哺乳。目前德達博妥單抗尚無絕對禁忌癥條款，但對本品或其任何賦形劑成分過敏者禁止使用。有活動性嚴重肺部疾?。ㄈ邕M行中的ILD）、未控制的感染、嚴重肝腎功能不全以及明確的角膜疾病患者應慎用或禁用本品，并在醫生評估后決定是否可用。治療期間應避免接種減毒活疫苗，因為藥物可能影響免疫反應，接種活疫苗可能增加感染風險。 德達博妥單抗主要用于晚期惡性腫瘤的靶向治療，尤其在乳腺癌領域取得突破。其已被批準用于治療既往接受過內分泌治療和化療后疾病進展的不可切除或轉移性激素受體陽性、HER2陰性的晚期乳腺癌成人患者。在這一人群中，全球III期臨床試驗TROPION-Breast01研究顯示德達博妥單抗單藥治療的中位無進展生存期（PFS）達6.9個月，較傳統化療顯著延長，并將疾病進展或死亡風險降低了37%。這一成果為內分泌治療耐藥、化療后進展的HR+/HER2-乳腺癌患者提供了新的治療選擇。除了HR+/HER2-乳腺癌，TROP2在三陰性乳腺癌中也高度表達，因此德達博妥單抗對三陰性乳腺癌同樣具有潛力，目前相關研究正在進行中。另一方面，在非小細胞肺癌領域也取得了進展，2025年6月美國FDA擴展了德達博妥單抗的適應癥，用于經EGFR靶向治療和鉑類化療后進展的局部晚期或轉移性表皮生長因子受體突變（EGFR突變）非小細胞肺癌成人患者。這一適應癥的獲批標志著德達博妥單抗在肺癌治療中展現出價值，為上述患者人群提供了新的后線治療手段。未來，德達博妥單抗還在其他實體瘤（如肺癌的其他類型、其他高TROP2表達腫瘤）中進行研究，有望拓展其臨床應用范圍。 目前關于德達博妥單抗與其他藥物相互作用的研究數據相對有限。由于其小分子毒素DXd主要經CYP3A4代謝，并涉及肝細胞攝取轉運蛋白OATP1B1/1B3以及外排轉運體P-gp、BCRP等，因此與這些途徑的強抑制劑或誘導劑合用時可能影響藥物代謝水平。尤其需要注意的是，強CYP3A4抑制劑或OATP1B抑制劑會顯著提高DXd的暴露，例如抗真菌藥伊曲康唑（CYP3A抑制劑）或抗病毒藥利托那韋（同時抑制OATP1B和CYP3A）均可使本品活性成分濃度升高，增加毒性風險，因此不宜與本品聯合使用。相反，強誘導劑（如利福平等）可能降低DXd濃度，導致療效下降，也應避免合用。除此之外，鑒于德達博妥單抗具有抑制骨髓和免疫功能的潛在作用，與其他骨髓抑制藥或免疫抑制劑聯合應用可能增加感染或血液學毒性的發生風險?；颊咴诮邮艿逻_博妥單抗治療時，應將正在使用的其他藥物如實告知醫生，以便評估可能的相互作用并采取相應措施 參考文獻 [1] Bardia A, Jhaveri K, Im SA, Pernas S, De Laurentiis M, Wang S, Martínez Ja?ez N, Borges G, Cescon DW, Hattori M, Lu YS, Hamilton E, Zhang Q, Tsurutani J, Kalinsky K, Rubini Liedke PE, Xu L, Fairhurst RM, Khan S, Denduluri N, Rugo HS, Xu B, Pistilli B; TROPION-Breast01 Investigators. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. J Clin Oncol. 2025 Jan 20;43(3):285-296. [2] American Cancer Society. Key Statistics for Breast Cancer. Available at: https://www./cancer/breast-cancer/about/how-common-is-breast-cancer.html. Accessed April 2025. [3] Zhonghua Z, et al. Breast Cancer Expert Committee of National Cancer Quality Control Center. Chinese Journal of Oncology. 2024; 46,12: 1079-1106. [4] Breast Cancer Expert Committee of National Quality Control Center for Cancer; et al. “Guidelines for diagnosis and treatment of advanced breast cancer in China (2022 edition).” Journal of the National Cancer Center vol. 4,2 107-127. 18 Dec. 2023, 以上為德達博妥單抗的相關內容，您的支持是小藥更新的最大動力！咱們明天繼續~ |
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