Copd藥物治療現況

      治療的困難 ＣＯＰＤ治療的首要方法是戒煙,藥物治療僅是對癥用藥,用必要的疣子8藥(抗膽堿能藥、β2 腎上腺素能受體激動劑和茶堿)。目前,沒有藥物能阻斷氣流阻塞的持續進展。ＣＯＰＤ治療的臨床試驗有兩個困難: (1)評價它們對疾病進展的療效,需要大量的患者做至少3年的長期試驗,從而延長了藥物的開發過程,且費用昂貴; (2)缺乏特征性的替代標志物監控藥物的療效,阻礙了短期試驗的研究。
新的治療方法　
1戒煙 吸煙是導致ＣＯＰＤ的重要的危險因素,戒煙是目前降低疾病發展的唯一方法。尼古丁成癮是驅使人們吸煙的主要因素,尼古丁替代治療是一種重要的戒煙方法, 尼古丁替代物有口香糖、皮膚貼劑、鼻腔噴霧劑、吸入劑、片劑或錠劑。長效安非他酮(安非他酮ＳＲ)用于健康吸煙者,比尼古丁膜片療效顯著。其他的治療方法,如尼古丁疫苗接種和葡萄糖片,顯示出很好的治療前景。
2長效疣子8藥 疣子8藥是目前治療ＣＯＰＤ的主要推薦藥物。雖然長效β2受體激動劑沙美特羅和福莫特羅治療ＣＯＰＤ患者僅稍提高一秒鐘用力呼氣量(ＦＥＶ1)和運動能力,但能減輕呼吸困難,提高生命質量。噻托溴銨是一種每日給藥一次的長效抗膽堿能藥,對能介導支氣管收縮和粘液增多的Ｍ1和Ｍ3毒蕈堿受體有動力學選擇性。具有改善肺功能、疾病癥狀、健康狀況和減少病情惡化作用。疣子8藥聯合用藥的治療效果可能優于單個藥物。聯合用藥可以減少用藥劑量,降低毒性,還有協同作用。聯合使用沙美特羅和氟替卡松治療ＣＯＰＤ患者3個月,提高疣子8效果高于沙美特羅單獨用藥。
3速激肽受體拮抗劑 感覺神經活化作用與神經遞質Ｐ物質和神經激肽Ａ(ＮＫＡ)(統稱為速激肽)的釋放,可能影響ＣＯＰＤ的病理生理。其拮抗藥物的主要活性尚不確定,但可能緩解癥狀,提高生命質量。另外,速激肽拮抗劑可能還有抗炎活性。許多速激肽拮抗劑在研究之中,包括選擇性的化合物和具有雙重活性的化合物。
4蛋白酶抑制劑 肺中的蛋白酶被破壞導致肺氣腫,是ＣＯＰＤ病理生理特征之一。應用蛋白酶和抗蛋白酶以平衡退化和再生作用,有助于損傷的調節。中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑已被建議用于ＣＯＰＤ患者肺深度損傷的治療。分泌性白細胞蛋白酶抑制劑(ＳＬＰＩ)和抑彈性蛋白酶是中性粒細胞彈性蛋白酶的內源性抑制劑。重組ＳＬＰＩ刺激抗炎細胞因子在脂多糖(ＬＰＳ)刺激的巨噬細胞中表達,因而證明對肺炎性疾病有療效。ＣＯＰＤ患者肺泡巨噬細胞釋放的基質金屬蛋白酶(ＭＭＰ) 9比健康的非吸煙者增加。對這些蛋白酶的抑制,可作為治療ＣＯＰＤ的目標。組織蛋白酶抑制劑Ｅ 64或ＢＡＹ39 6437能抑制ＣＯＰＤ患者肺泡巨噬細胞導致的絲氨酸和半胱氨酸蛋白酶增多。
5新的抗炎治療方法 皮質甾類藥物用于穩定ＣＯＰＤ患者的常規治療,療效不確切。不能抑制ＣＯＰＤ的炎癥。具有能重新激活組蛋白脫乙酰基酶(ＨＤＡＣ)活性的藥物與皮質甾類聯合用藥,可能會抑制炎癥基因的表達。磷酸二酯酶Ⅳ(ＰＤＥ4)抑制劑能抑制體外和體內的各種炎癥,現在正在進行治療ＣＯＰＤ的臨床試驗。目前,兩個重要的化合物ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ和ｌｉｌｏｍｉｌａｓｔ正在研制中。對手足多汗癥3的大鼠模型研究表明,一個新的腺苷Ａ2α 受體激動劑ＣＧＳ2168具有廣譜抗炎活性。人們正在關注這類化合物對ＣＯＰＤ模型的療效。腫瘤壞死因子 α(ＴＮＦα)的人單克隆抗體〔如英昔單抗(ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ)〕和溶解性ＴＮＦα受體的人單克隆抗體(如ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ)對炎癥疾病有療效,如治療心肌病4和腸炎。它們也可能用于ＣＯＰＤ治療。由于抗體研制的限制和重復注射給藥的不便,研究其小分子抑制劑用于治療。ＣＯＰＤ的一個治療方法是抑制趨化因子對白細胞的聚集和活化作用。ＳＢ225002是一個選擇性的ＣＸＣＲ2拮抗劑,抑制人的中性粒細胞趨化性和小鼠ＩＬ-8誘導的中性粒細胞減少。口服改進的ＣＸＣＲ2拮抗劑ＳＢ225610既能抑制ＬＰＳ誘導的肺炎模型,又能抑制小鼠缺氧的肺損傷模型。煙酰胺氮氧化物和ｎｉｃｏｔｉｎａｎｉｌｉｄｅ也是ＣＸＣＲ2拮抗劑,抑制中性粒細胞趨化性。ＣＯＰＤ可能降低白介素 10(ＩＬ-10)的活性,使患者痰中的ＩＬ-10水平降低。開發合成ＩＬ-10受體激動劑可能成為一種治療方法。白三烯Ｂ4(ＬＴＢ4)是一個有強效的中性粒細胞趨化因子,其濃度在ＣＯＰＤ患者氣道中升高。ＬＴＢ4拮抗劑可能抑制肺中性粒細胞,從而治療ＣＯＰＤ的肺損傷。類花生酸對ＣＯＰＤ生理病理的效應目前還不清楚,前列腺素Ｈ合酶2(也稱為環氧合酶2或ＣＯＸ 2)在ＣＯＰＤ患者氣道中是負調節。因此,選擇ＣＯＸ 2抑制劑如塞來昔布(ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ)、羅非昔布(ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ)、戊地昔布(ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ)和依托昔布(ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ),以及其他類花生酸抑制劑可能對ＣＯＰＤ具有療效。粘附分子抑制劑能減少ＣＯＰＤ炎癥細胞流入肺,從而降低肺炎癥狀。bimosiamose (ＴＢＣ1269)是一個唾液酸sialyl-Lewis模擬物,是中性粒細胞上的粘附分子,能通過干擾內皮細胞上的Ｅ選擇蛋白,抑制中性粒細胞粘附至內皮細胞上。核因子-κＢ(NF-κB)通過調節TNF-α,趨向因子IL-8和ＭＭＰ的表達控制炎癥。ＮＦ κＢ抑制有許多可能的方法,包括內源NF-κB基因轉移抑制劑、I-κB和能抑制I-κB降解的藥物或抑制細胞內NF-κB活性調節劑。幾個選擇的小分子誘導型一氧化氮合酶(ｉＮＯＳ)抑制劑包括ＧＷ273629、噻吩駢吡啶和Ｌ-Ｎ6-(1-亞氨乙基)賴氨酸(Ｌ-NIL)或Ｌ-NIL-5-四唑--氨基化合物,在炎癥動物模型上有效。手足多汗癥3和健康志愿者,單次劑量給予Ｌ-NIL,其ＮＯ呼出量都降低,提示ｉＮＯＳ抑制劑對包括ＣＯＰＤ的氣道炎癥疾病有很好的療效。ｐ38促分裂原活化蛋白激酶(ｐ38ＭＡＰＫ)抑制劑ＲＷＪ67657(4 氮茚基咪唑),能抑制ＬＰＳ誘導的血漿IL-6,IL-8和TNF-α增多。在健康志愿者試驗中,ｐ38ＭＡＰＫ抑制劑ｄｏｒａｍａｐｉｍｏｄ (ＢＩＲＢ796)能抑制許多ＬＰＳ誘導的炎癥反應。磷酸肌醇 3激酶(ＰＩ3Ｋ)抑制劑能抑制中性粒細胞和ＭＭＰ導致的肺損壞。
6視黃醛衍生物 視黃醛衍生物治療ＣＯＰＤ的細胞損傷,越來越受到關注。估計這類化合物的主要活性是修復組織損傷、阻斷疾病進展和提高肺功能。但是,目前它們僅有望治愈ＣＯＰＤ的肺氣腫。
7抗氧化劑 ＣＯＰＤ與氧化劑應激水平升高有關,抗氧化劑治療可能阻斷疾病氧化應激和破壞疾病進展。Ｎ-乙酰半胱氨酸(ＮＡＣ)是一個應用廣泛的粘液溶解劑,有抗氧化劑性質,成為數量最多的內源性抗氧化劑谷胱甘肽合成的底物。而且,ＮＡＣ長期給藥能減少ＣＯＰＤ患者病情惡化。錳超氧化物歧化酶(Ｍｎ-ＳＯＤ)是一種內源性細胞抗氧化劑,能阻斷輻射誘導的肺損傷。幾種非肽基ＳＯＤ模擬物,如Ｍ40403能降低炎癥動物模型的組織損傷。其他的抗氧化劑包括電子自旋阱劑,如Ｎ-叔丁基-α-苯基硝酸靈能阻止鼠的氧過多誘導的氧化應激反應。但這類化合物還沒有用于ＣＯＰＤ的臨床試驗。
8 "粘液活化"藥 氣道粘液分泌過多是ＣＯＰＤ的一個病理生理特征,能導致發病和死亡。提高粘液清除率能減少粘液分泌過多的效應,從而緩解癥狀,逆轉杯形細胞增生,可能對疾病進展有長期的療效。雖然有許多粘液溶解藥在應用,但它們對ＣＯＰＤ的療效并不確切。氣道上皮內嘌呤受體Ｐ2Ｙ2受體的活化能提高粘膜纖毛清除率。這些受體的天然配體是三磷酸尿苷(ＵＴＰ),但ＵＴＰ代謝快,合成的激動劑正在研究中。其中diquafosol (INS365)正在做慢性支氣管炎的臨床試驗。實驗研究已經描述出導致氣道杯形細胞增生和粘蛋白合成增多的許多途徑。包括上皮生長因子受體(ＥＧＦＲ) 酪氨酸激酶、鈣激活氯離子通道(ＣＬＣＡ)和抗凋亡因子Ｂｃｌ-2。相關抑制劑可能對抑制ＣＯＰＤ患者粘液分泌增多有長期的療效。
9防御素 防御素是一種小陽離子蛋白質,有廣譜抗菌活性和天然免疫作用。具有β 防御素-1基因變體的ＣＯＰＤ患者,有顯著的慢性支氣管炎特征,這可能是抗菌力降低的原因。能增加防御素的化合物有可能促進ＣＯＰＤ的宿主防御和肺修復。