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三十年前，人們在線蟲研究中認識到：對于某些生物來說，只需要幾個基因就能將壽命延長兩倍。此后伴隨著人類文明進程的話題“抗衰老”研究迎來了新的黃金時期。 衰老研究領域充滿了各種各樣的理論，日前《細胞》（Cell）雜志刊登了一篇來自歐洲科學家關于衰老研究的詳盡綜述，希望能夠通過理順衰老研究中的重要發現，為未來的研究提供基礎框架。文中列舉了目前哺乳動物衰老研究中的全部九種分子指標，并探討了這些指標的抗衰老潛力，同時也澄清了該領域中的一些傳言，例如抗氧化劑能夠用于延緩衰老等。 本篇綜述著重于迄今為止的分子和遺傳學證據，對衰老研究進行系統回顧和梳理。文章認為，理解和研究衰老也有助于人們對抗癌癥和一些其它疾病。衰老是一生中DNA損傷累積的結果，而DNA損傷累積也會引發癌癥、糖尿病、心血管疾病和阿爾茨海默癥等神經退行性疾病。文章指出，癌癥和衰老的根源是一樣的，可以說是同一基礎過程的兩種不同表現。 研究人員強調，衰老研究的目的并不是消除皺紋，也不是不惜任何代價延長壽命，而是旨在尋找治療靶標以改善正常衰老時的人體健康。 一級指標：誘因 文章將九種衰老的分子指標進行了分級：首要指標（觸發因子）、機體對觸發因子的應答、最終的功能性缺陷。這樣的分級非常重要，因為對不同等級進行干預，會產生不同的效果。如果作用于基礎性的機制，就可以延緩許多器官和組織的衰老。 文章列舉的首要衰老指標包括：基因組不穩定、端粒縮短、表觀遺傳學改變、和蛋白內穩態喪失。 基因組不穩定性是指，在內因或外因的作用下，隨著時間推移而累積的基因缺陷。端粒是染色體末端的保護性結構，端粒縮短其實也屬于一種基因組不穩定。但由于端粒縮短在衰老中非常重要，因此文章將其獨立出來作為一種首要指標。表觀遺傳學改變是指環境和生活經歷對我們產生的影響。如果無法及時清除缺陷型的蛋白，就會導致蛋白內穩態的喪失，引發衰老相關疾病。例如在阿爾茨海默癥中，無法清除的蛋白形成斑塊，導致神經元死亡。 二級指標：雙刃劍 對于上述觸發因素，機體會啟動校正機制進行應答，而這些機制本身可能產生危害，文章將這類“雙刃劍”指標分為第二級。當細胞中出現太多缺陷時，為了防止癌癥，機體會通過細胞老化使其停止分裂。但細胞老化過度，就會造成組織或機體的衰老。此外，這一級的指標還包括：與自由基相關的氧化損傷（線粒體功能障礙）、代謝衍生機制（指熱量限制可延長壽命的理論）。這兩個指標一直處于衰老領域爭論的核心。 文章指出，所有證據都表明延長壽命的秘訣，比使用抗氧化藥物或減少食量要復雜得多。雖然大量的自由基可能有害，但它們的存在也會觸發保護性的應答。研究人員堅持認為，沒有任何遺傳學證據能說明，增強機體的抗氧化防御能夠延緩衰老。另外，雖然熱量限制在動物實驗中有效，說明機體可能會因為營養不足而啟動保護性機制，但研究人員斷言長期過度的營養缺乏，也同樣會引起疾病。 三級指標：“亡羊補牢” 機體在受到一二級指標產生的損傷后，會盡力進行補救，當這種努力失敗時，就會形成衰老研究中的第三紀指標。例如，組織中的干細胞耗竭，導致無法進行再生。或者細胞間通訊發生故障，引起炎癥等問題，而慢性炎癥與癌癥有關。 文章指出，衰老研究現在面臨的挑戰是，理解上述指標之間的關聯，并尋找加以控制的方法。文章回顧了目前的一些治療靶標，并闡述了一些有望延緩衰老的方案。例如，有研究可以在小鼠體內停止甚至逆轉端粒的縮短。 研究人員指出，我們在不久的將來就有望延長壽命。雖然說，通過治療減少或糾正基因組損傷，仍然是個遙遠的目標。但針對代謝調節系統的干預措施，可能更容易實施。 |
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