專題筆談 | 乳腺良性增生性病變及高危病變病理學(xué)新認(rèn)識

乳腺良性增生性病變及高危病變病理學(xué)新認(rèn)識

李挺

中國實(shí)用外科雜志 2016 Vol.36(7) : 716-720

所謂“乳腺良性增生性病變”包含乳腺一大組非常異質(zhì)性的病變，對其基本認(rèn)識在20 世紀(jì)末已達(dá)成基本共識。乳腺高危病變是其中一組臨床、病理學(xué)和生物學(xué)上的異質(zhì)性疾病，這些疾病診斷之后長期持續(xù)性乳腺浸潤性癌發(fā)生的危險(xiǎn)性增加，但危險(xiǎn)程度和水平各異，有些預(yù)示乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而有些則是乳腺癌的直接前驅(qū)病變，因此，臨床意義與干預(yù)策略也不同。該組病變中非典型導(dǎo)管增生、非典型小葉增生和小葉原位癌雙側(cè)乳腺發(fā)生浸潤性癌的相對危險(xiǎn)性增加，小葉原位癌危險(xiǎn)性更高并為非責(zé)任性前驅(qū)病變；導(dǎo)管原位癌被認(rèn)為是真正的前驅(qū)病變，同側(cè)最終發(fā)展為乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較大。平坦上皮不典型性危險(xiǎn)水平尚不明確。目前尚缺乏臨床病理學(xué)和分子方面?zhèn)€體化危險(xiǎn)性預(yù)測指標(biāo)，這是未來個(gè)體化危險(xiǎn)性處理戰(zhàn)略的關(guān)鍵所在。

乳腺；增生性病變；高危病變；病理學(xué)

中圖分類號：R6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

女性乳腺組織學(xué)主要實(shí)質(zhì)性組分為上皮組織，雖與乳腺中大量纖維脂肪等軟組織相比僅占很少比例，但卻是乳腺主要疾病的發(fā)源組織。乳腺上皮組織組成10～15 個(gè)節(jié)段單位，每一個(gè)節(jié)段單位由小葉-小導(dǎo)管-導(dǎo)管-集合管組成，并開口于乳頭，成為“花樹”狀結(jié)構(gòu)。乳腺小葉是乳腺實(shí)質(zhì)的基本單位，由終末導(dǎo)管和不等量盲端終末導(dǎo)管（腺泡）構(gòu)成，其間含疏松的纖維血管間質(zhì)，稱終末導(dǎo)管小葉單位（TDLU），是絕大多數(shù)乳腺疾病的起源。

所謂“乳腺良性增生性病變”是20 世紀(jì)很長時(shí)間中，由于廣泛存在于病理學(xué)界、臨床和影像學(xué)領(lǐng)域認(rèn)識上的問題，用來廣義描述乳腺良性上皮增生性疾病，對這些疾病與乳腺癌發(fā)生的關(guān)系也長期存在爭議。該組疾病包含大組非常異質(zhì)性病變，對其基本認(rèn)識在20 世紀(jì)末已達(dá)成共識。

1985 年，美國著名乳腺病理學(xué)家Dupont 和Page 等［1］復(fù)習(xí)3000 多例乳腺良性病變后，將其分為非增生性（nonproliferative）、增生不伴非典型性（proliferative without atypia hyperplasia）和增生伴有非典型性（proliferative with atypia hyperplasia）病變。研究認(rèn)為，增生伴有非典型性病變具有潛在的乳腺癌發(fā)生危險(xiǎn)性增加（5.3 倍），增生不伴非典型性病變危險(xiǎn)性輕度增加（1.9 倍），而非增生性病變危險(xiǎn)性不增加。該分類計(jì)劃被1985 年美國病理醫(yī)師學(xué)院（CAP）共識會議采納。又經(jīng)過20 多年的隨訪研究，1998 年美國病理醫(yī)師學(xué)院癌癥委員會（The Cancer Committee of The College of American Pathologists）正式公布了乳腺良性疾病癌變發(fā)生的相對危險(xiǎn)性，是指流行病學(xué)上與正常人群相比相對危險(xiǎn)而非絕對危險(xiǎn)，且不包括年齡、肥胖、家族史、月經(jīng)生育史等其他危險(xiǎn)因素。并將乳腺各種組織學(xué)類型的良性疾病按照癌變發(fā)生的相對危險(xiǎn)性分為：危險(xiǎn)性不增加；危險(xiǎn)性輕度增加（1.5～2.0倍）；危險(xiǎn)性中度增加（4～5 倍）；危險(xiǎn)性重度增加（8～10 倍）（表1）［2］。

此后更多研究肯定了上述發(fā)現(xiàn)，并拓展了關(guān)于非典型病變及其與乳腺癌危險(xiǎn)性相關(guān)的認(rèn)識。盡管目前有關(guān)這些復(fù)雜異質(zhì)增生性病變的命名和分類還不完全統(tǒng)一［3-4］，但對這些病變，尤其是高危病變相關(guān)乳腺癌發(fā)生危險(xiǎn)性的準(zhǔn)確評估已運(yùn)用于臨床，如對危險(xiǎn)性增加疾病婦女應(yīng)用先進(jìn)影像學(xué)篩查技術(shù)，以及乳腺癌危險(xiǎn)性減輕藥物治療等戰(zhàn)略實(shí)施。

乳腺高危病變是指與乳腺癌發(fā)生不同程度危險(xiǎn)性增加相關(guān)的一組臨床、病理學(xué)和生物學(xué)上的異質(zhì)性疾病。目前認(rèn)識主要包括兩種類型不典型增生［非典型導(dǎo)管增生（atypical ductal hyperplasia，ADH）和非典型小葉增生（atypical lobular hyperplasia，ALH）］及兩種類型原位癌［小葉原位癌（lobular carcinoma in situ，LCIS）和導(dǎo)管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）］。此外，新近認(rèn)識到一種非典型增生類型：平坦上皮非典型性增生（flat epithelial atypia，FEA）。這些疾病之后長期持續(xù)性乳腺浸潤性癌發(fā)生的危險(xiǎn)性增加，但危險(xiǎn)程度和水平各異，臨床干預(yù)戰(zhàn)略也不同（圖1）。

2.1 ADH 與ALH

ADH 與低級別DCIS 組織學(xué)改變相同，但異常細(xì)胞增生范圍局限，顯微鏡下確定其受累范圍<2 mm。細(xì)胞強(qiáng)表達(dá)雌激素受體（ER），增生活性低，分子遺傳學(xué)改變與低級別DCIS 和低級別ER 浸潤性癌相似，提示ADH 可能為低級別乳腺癌發(fā)展路徑上的早期病變［4］。研究表明，ADH 乳腺癌發(fā)生相對危險(xiǎn)性增加，但隨訪10年以上的病人中有80%并未患癌［5-6］，20 年發(fā)生浸潤和原位癌的累計(jì)危險(xiǎn)性為21%。Page 等［7］研究隨訪17 年浸潤癌發(fā)生的絕對危險(xiǎn)性為20%。

ALH 組織學(xué)上與LCIS 相似，受累小葉腺泡腔內(nèi)呈低黏附性非典型細(xì)胞增生，腺泡扭曲擴(kuò)張。但小葉內(nèi)受累腺泡數(shù)目≤50% ，而＞50% 即為LCIS。研究表明，ALH 乳腺癌發(fā)生危險(xiǎn)性與ADH相同，OR 值均為4，大多數(shù)ALH 病例并不發(fā)展為乳腺癌［5-8］。2014 年著名Mayo 醫(yī)學(xué)中心公布可信數(shù)據(jù)：698 例不典型增生病例平均隨訪12.5 年，ADH和ALH 危險(xiǎn)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，25 年乳腺癌累計(jì)發(fā)生率為29%，同側(cè)與對側(cè)發(fā)生為2∶1。非典型增生診斷時(shí)越年輕、多灶性病變、越多小葉受累，乳腺癌發(fā)生危險(xiǎn)性增加［9］。因此，盡管ADH 和ALH 組織學(xué)不同，但臨床生物學(xué)相同，即兩者均長期持續(xù)存在雙側(cè)乳腺癌發(fā)生危險(xiǎn)性增加。

2.2 FEA

FEA 為新近認(rèn)識到的非典型增生類型，2003 年WHO 分類正式建立該類型［3］。特征為小葉導(dǎo)管或腺泡上皮被單層或多層與ADH 和低級別DCIS 細(xì)胞學(xué)上相似的細(xì)胞增生替代。FEA 易發(fā)生鈣化，常與ADH、ALH 和低級別DCIS 病變相關(guān)聯(lián)，病變細(xì)胞在組織病理學(xué)、免疫表型、分子遺傳學(xué)等方面與ADH、低級別DCIS 和低級別浸潤性癌，甚至ALH、LCIS 等相似，表明其為這些更進(jìn)展病變的前驅(qū)病變。目前對FEA 的自然歷史認(rèn)識還不足，但可靠資料顯示其乳腺癌發(fā)生危險(xiǎn)低于其他非典型性病變［10］。

2.3 LCIS

1941 年由Foote 和Stewart 首先描述，認(rèn)為是浸潤性乳腺癌的一種前驅(qū)病變（precursor），建議其治療施行完全乳腺切除術(shù)。之后的研究表明，其年浸潤性癌發(fā)生危險(xiǎn)性僅為1%，遠(yuǎn)低于真正的前驅(qū)病變，而且即使病變僅位于單側(cè)，其危險(xiǎn)性也存在于雙側(cè)乳腺，因此，認(rèn)為LCIS 僅為乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。有學(xué)者建議采用小葉瘤變（lobular neoplasia）或小葉上皮內(nèi)瘤變（lobular intraepithelial neoplasia，LIN）來概括ALH 至LCIS 連續(xù)性譜系病變［4］。但應(yīng)注意ALH 與LCIS 危險(xiǎn)程度的不同。新近研究觀察到LCIS 為克隆性病變，并與臨近浸潤性小葉癌基因改變相同。因此，重新認(rèn)為LCIS 為前驅(qū)病變［11］。

多形性LCIS（PLCIS）為新近認(rèn)識到的一種少見LCIS 變型，與經(jīng)典LCIS 細(xì)胞呈低級別不同，其細(xì)胞表現(xiàn)為顯著的核多型性，并常見壞死。該變型在遺傳學(xué)上與經(jīng)典LCIS 相同，包括E-cadherin表達(dá)丟失，但生物標(biāo)記譜常不同。經(jīng)典LCIS 常ER、孕激素受體（PR）強(qiáng)陽性，人表皮生長因子受體-2（HER-2）陰性，Ki-67 呈低增生率，而PLCIS常ER、PR 陰性、過表達(dá)HER-2、Ki-67 中-高度增生率［4］，這些特征與高級別DCIS 相同。由于純PLCIS 病例較少，因此目前關(guān)于其生物學(xué)行為是否與經(jīng)典LCIS 不同尚缺乏認(rèn)識。

LCIS 臨床上常無表現(xiàn)，偶爾發(fā)現(xiàn)于其他良性病變活檢中。LCIS 常為多灶性，約1/3 病人為雙側(cè)性。常見的錯(cuò)誤概念是認(rèn)為發(fā)生于LCIS 之后的癌為浸潤性小葉癌，其實(shí)很多為導(dǎo)管癌。研究表明，4853 例LCIS 發(fā)生浸潤性癌350 例，僅26%為浸潤性小葉癌或小葉-導(dǎo)管混合癌，而其他大部分為浸潤性導(dǎo)管癌［12］。但也可見浸潤性小葉癌發(fā)生于LCIS 病史者比一般婦女多見。研究還表明，LCIS婦女乳腺癌發(fā)生危險(xiǎn)性雙側(cè)乳腺相同，其10 年浸潤性癌發(fā)生的危險(xiǎn)性為（7.1±0.1）%。King 等［13］研究1999 年以來診斷為LCIS 的776 例女性病人，診斷后1～6 年中，年乳腺癌發(fā)生危險(xiǎn)性為1% ～2%。總之，目前證據(jù)表明LCIS 既是乳腺癌發(fā)生危險(xiǎn)性增加的指針，也是一非責(zé)任性前驅(qū)病變（nonobligate precusor）。

2.4 DCIS

DCIS 包含了一組組織學(xué)上、生物學(xué)標(biāo)記譜、分子遺傳學(xué)改變的異源性病變，目前基于核分級（低、中、高）或聯(lián)合粉刺狀壞死（導(dǎo)管中央細(xì)胞壞死）進(jìn)行病理學(xué)分類。與上述小葉者一樣，有學(xué)者建議采用“導(dǎo)管上皮內(nèi)瘤變”（ductal intraepithelial neoplasia，DIN）來歸納從ADH 到高級別DCIS 譜系病變。但是由于這些疾病乳腺癌發(fā)生危險(xiǎn)性明顯不同，且采用完全不同的處理戰(zhàn)略，因此，此術(shù)語未被廣泛接受。

與ADH、ALH 和LCIS（認(rèn)為在任何一側(cè)乳腺的乳腺癌發(fā)生危險(xiǎn)性增加）不同，DCIS 被認(rèn)為是前驅(qū)病變，即在同側(cè)最終發(fā)展為乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)大。僅有少數(shù)DCIS 病例觸及腫塊、乳頭溢液和乳頭Paget病等臨床表現(xiàn)，近年來由于影像學(xué)的應(yīng)用，尤其發(fā)現(xiàn)微鈣化，DCIS 檢出病例大大增加。2013 年，美國DCIS 占新診斷乳腺癌的20%～25%。由于DCIS 病變常被切除，使得對其自然進(jìn)展的評估受到影響。多數(shù)研究中包含的病例常由于原始診斷為良性而免于切除，但在研究復(fù)習(xí)時(shí)診斷為DCIS 而納入，這些病變通常更小或級別低至可能代表病變譜系中較不侵襲性的病例，而不能代表所有DCIS的生物學(xué)行為［14-15］。但即使如此，研究顯示，大多數(shù)乳腺癌發(fā)生在之前診斷為DCIS 同側(cè)的乳腺，甚至相同象限，表明其為前驅(qū)病變。還有研究篩選病灶直徑0.3～2.5 cm 的低、中級別DCIS（n=565）和0.3～1.0 cm 的高級別DCIS（n=105）予以完全性切除（切緣＞3 mm）的病例，平均隨訪6.3 年。7 年局部復(fù)發(fā)率在低~中級別和高級別病變分別為10.5%和18.0%，10 年浸潤性癌發(fā)生率在低、中、高級別病變分別為3.7%、12.3%和19.2%［16］。這些結(jié)果表明，DCIS 代表乳腺癌的真正前驅(qū)病變。

基于上述對高危病變病理學(xué)和生物學(xué)方面的認(rèn)識，目前臨床上針對ADH、ALH、LCIS 的風(fēng)險(xiǎn)降低戰(zhàn)略包括影像學(xué)為主的積極監(jiān)督、內(nèi)分泌治療為主的化學(xué)預(yù)防，在合并其他危險(xiǎn)因素的少數(shù)情況下甚至實(shí)施預(yù)防性乳腺切除；針對DCIS 的處理包括完全乳腺切除，保乳手術(shù)加放射治療，或增加內(nèi)分泌治療［17］。而準(zhǔn)確的病理學(xué)診斷評估在這些疾病的診治戰(zhàn)略中起到非常關(guān)鍵的作用，因此，在我國提高對這些病變的病理學(xué)診斷水平以及臨床認(rèn)識很有必要。此外，臨床需要注意的是，目前大多乳腺疾病的最初診斷是基于影像學(xué)引導(dǎo)的粗針穿刺活檢標(biāo)本，由于標(biāo)本本身存在一定局限，而且如上所述，ADH 與DCIS 的鑒別在病理學(xué)上為量的問題（病變≤2 mm 為ADH，>2 mm 者為DCIS），因此，粗針活檢診斷ADH 時(shí)，很有必要行進(jìn)一步病變切除分析。但經(jīng)外科切除的標(biāo)本若病變邊緣存在ADH、ALH 或LCIS 時(shí)常無需擴(kuò)大切除，因?yàn)榍谐康氖桥懦櫚┐嬖凇Ｍ瑫r(shí)，研究也已表明，在浸潤性癌切除邊緣存在這些高危病變，其復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性并不增加。

目前，有研究者已建立針對包括乳腺非典型增生等多項(xiàng)危險(xiǎn)因素的人群危險(xiǎn)性預(yù)測模型，并已證明其有效性，如Gail 模型等［18］，但基于這樣的數(shù)據(jù)，臨床對病人個(gè)體仍可能產(chǎn)生處理不足或過度處理。因此，建立個(gè)體化的危險(xiǎn)性預(yù)測指標(biāo)非常重要，遺憾的是至今為止這樣的預(yù)測指標(biāo)還非常有限。目前只有少數(shù)臨床病理學(xué)因素獲得認(rèn)知，如年齡、核級別和壞死等預(yù)示短期復(fù)發(fā)可能，也有學(xué)者建立多基因分析預(yù)測DCIS 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等［19］。而對高危病變分子遺傳學(xué)改變的深入認(rèn)識、確定可預(yù)測個(gè)體浸潤性癌發(fā)生的分子標(biāo)記則是未來最重要的方向之一。

（2016-04-06  收稿）