揭秘福爾摩斯案件十二：左乳腫物

患者，女性，34歲

主訴：自覺左乳腫塊2周；

現(xiàn)病史：患者2周前自覺發(fā)現(xiàn)左乳腫物，大小約2cm，活動度欠佳；無壓痛，無局部皮膚破潰紅腫，無乳頭溢液。

乳腺X線攝影:左乳內(nèi)下腫塊，擬 BI-RADS 4C 類；

乳腺術(shù)前評估MRI增強：左乳內(nèi)上象限腫塊，擬 BI-RADS 5 類；

乳腺三維彩色超聲及其引流區(qū)淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)+定位：左側(cè)乳腺11點鐘腺體邊緣實質(zhì)性團塊，擬BI－RADS-US 4C類；

乳腺腫塊超聲造影：左側(cè)乳腺11點鐘腺體邊緣實質(zhì)性團塊：擬BI－RADS-US 4C類。

小葉性腫瘤臨床特征

1．多灶性，多中心性

2．雙側(cè)乳腺發(fā)病率高

3．臨床及影像學表現(xiàn)較隱匿

4．轉(zhuǎn)移方式與浸潤性導管癌不同

鏡下所見

ILC一般表現(xiàn)為缺乏黏附性的小細胞增生，散在分布于膠原化的間質(zhì)中，細胞常單個或單行條索狀浸潤，呈列兵樣排列。ILC傳統(tǒng)分類的結(jié)構(gòu)亞型（經(jīng)典型）包括：腺泡型、實性型、小管小葉型、小梁狀；特殊亞型細胞學形態(tài)可以出現(xiàn)包括印戒細胞樣、漿細胞樣、肌樣、組織細胞樣和多形性改變；經(jīng)典型與上述一種或多種類型同時存在時則為混合型。ILC的組織學分級方法與浸潤性導管癌相同，采用 Elston 和 Ellis 標準，通過評估小管形成、核級別和核分裂活性綜合評分。ILC可以伴發(fā)小葉原位癌、導管原位癌或者浸潤性導管癌。

1．腺泡型ILC：細胞學特征同經(jīng)典型小葉癌；球形/圓形細胞團>20個細胞，由薄層纖維間質(zhì)分割，似小葉原位癌，經(jīng)常ER陽性。

2．實性型ILC：腫瘤細胞彌漫成片，與淋巴瘤相似；腫瘤細胞核常伴有高級別核特征，間質(zhì)稀少。

3．小管小葉型ILC：總體上呈現(xiàn)經(jīng)典型ILC的細胞學和結(jié)構(gòu)特征，包括單行線狀和靶環(huán)狀結(jié)構(gòu)，但又出現(xiàn)類似小管癌的小管結(jié)構(gòu)；E-cadherin陽性歸到導管癌，E-cadherin陰性稱為小葉癌。

4．多形性ILC，生長方式同經(jīng)典型小葉癌；細胞黏附性差，彌漫散在分布于膠原化的間質(zhì)中，局部區(qū)域呈單列兵樣排列，有的圍繞殘留腺管呈線盤樣分布；癌細胞較大，胞質(zhì)豐富，可見胞質(zhì)內(nèi)空泡，核多形性和異型性明顯，細胞核可見偏位，如同印戒樣細胞，核染色質(zhì)粗，核仁明顯，核分裂象可見；除散在分布的細胞外，還可見呈巢狀分布的細胞。近年對多形性ILC有了更多的認識，多形性ILC是一種細胞形態(tài)學上具有一定的導管癌細胞的特征 (細胞大，多形性及異型性明顯，核級別高等)、浸潤方式具有典型浸潤性小葉癌的模式(散布，列兵樣浸潤等)。

5．大汗腺/組織細胞樣型ILC：細胞質(zhì)豐富呈嗜酸性顆粒狀，可見胞質(zhì)內(nèi)空泡及空泡內(nèi)嗜酸性小紅球， 核呈泡狀，核仁明顯，1個或多個，這些大汗腺樣細胞CK5/6呈強陽性。

免疫組化標記

1．E-cadherin，是鈣依賴、上皮特異的細胞之間的黏附分子，其表達降低或喪失與腫瘤的去分化和轉(zhuǎn)移潛能增加相關(guān)；其細胞內(nèi)段與連環(huán)蛋白形成復合體，對細胞間的穩(wěn)定黏附起著至關(guān)重要的作用，這種復合體的形成也是發(fā)育成熟的正常上皮細胞的特征之一。

IDC因為沒有E-cadherin基因突變而保持有E-cadherin細胞膜的表達；ILC中E-cadherin基因的變異和雜合缺失發(fā)生率很高，隨后產(chǎn)生蛋白表達的喪失或位置異常， 在80%以上的ILC中，E-cadherin完全缺失；（在30%一60%的IDC中， E-cadherin的表達有所降低，E-cadherin完全缺失者僅占7.2%）。

16%的經(jīng)典型ILC E-cadherin陽性（可以膜陽性，可以彌漫陽性，也可以局灶陽性），而多形性ILC可有20%陽性率。通常我們將具有ILC形態(tài)、免疫組織化學E-cadherin陽性的病例稱為「具有浸潤性小葉癌特征的浸潤性導管癌」，但研究顯示，部分「具有浸潤性小葉癌特征的浸潤性導管癌」雖表達E-cadherin，但E-cadherin并無生物學功能，因此近來不少學者認為，診斷ILC仍應以形態(tài)學為主，只要臨床特征及組織形態(tài)學符合典型的ILC，免疫組織化學染色E-cadherin即使陽性，也不能診斷IDC，而要診斷E-cadherin陽性的ILC。

小葉癌E-cadherin染色模式異常可有以下表現(xiàn)形式：

• 染色完全消失

• 部分、斷續(xù)，有時串珠狀的細胞膜染色

• 完整的細胞膜染色，但強度顯著減弱

• 細胞漿染色（點狀，核旁高爾基區(qū)著色）

• 強的細胞膜染色

2．P120，連環(huán)蛋白家族成員，正常情況下位于胞質(zhì)和細胞內(nèi)表面的連接處，將E-cadherin連接到肌動蛋白細胞骨架上，能夠調(diào)節(jié)鈣黏蛋白更新、代謝，在細胞的黏附運動中起重要作用，與細胞遷移、侵襲等有重要關(guān)系。胞質(zhì)內(nèi)有一個小的P120池，用以維持P120與E-cadherin的平衡。正常情況下P120和E-cadherin同時表達在細胞膜；當E-cadherin缺乏時，胞質(zhì)內(nèi)P120池增加，轉(zhuǎn)為胞漿表達。在88%的小葉性腫瘤中，P120呈現(xiàn)胞漿表達，且與E-cadherin的表達缺失伴隨出現(xiàn)。這種改變在小葉性腫瘤的早期就已發(fā)生，并且一直伴隨小葉性腫瘤的進展過程，P120可能因此成為致瘤因素的一個重要參與者。

因此，E-cadherin表達缺失合并P120胞漿表達是ILC不同于IDC的表達模式，聯(lián)合檢測E-cadherin和P120有助于識別ILC。

3．β-catenin，正常情況下E-cadherin細胞內(nèi)段與β-catenin形成復合體，保證細胞間的穩(wěn)定黏附，兩者都表達于細胞膜。在ILC中，E-cadherin表達缺失導致復合體不能形成，因此β-catenin也從細胞膜內(nèi)段丟失，蛋白表達下降或缺失。因此聯(lián)合檢測聯(lián)合檢測E-cadherin和β-catenin亦有助于識別ILC。

4．ILC有較高的GCDFP-15表達率(76.5%)，尤其是多形性小葉癌有較強的GCDFP-15表達 。因此，有學者認為多形性小葉癌可能是乳腺大汗腺癌的一個亞型。我們認為ILC的GCDFP-15高表達對鑒別診斷具有重要意義，因為有時ILC從形態(tài)上與炎癥、淋巴瘤 、肉瘤和分化差的癌難以鑒別，尤其是轉(zhuǎn)移性病灶。研究顯示GCDFP-15是小葉癌非常實用的鑒別診斷抗體。

5．有文獻報道CK8對小葉癌與導管癌的鑒別有一定的作用，兩者的胞質(zhì)著色模式不同:小葉癌呈指環(huán)樣的核周胞質(zhì)顆粒狀色，似盛著小球的袋子；而導管癌呈胞質(zhì)周緣著色。

分子遺傳學

ILC可能會發(fā)生以下遺傳學改變：

1．E-cadherin基因（CDH1）突變：引起失黏附的重要原因，影響癌細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移，浸潤性癌的重要預后因素。

2．ER/GATA3/FOXA1網(wǎng)：調(diào)節(jié)ER表達的重要通路，F(xiàn)OXA1被認為是影響浸潤性小葉癌預后重要因素之一。

3．PTEN/P13K/AKT通路：影響細胞的生長、增殖、分化、凋亡，出現(xiàn)PTEN突變，P13K激活，AKT磷酸化增加則預后差，是潛在的治療靶點。

治療與預后

ILC腫瘤常稍大于IDC，長期臨床預后中小葉癌并不比導管癌差，甚至有一些研究表明ILC預后優(yōu)于IDC。ILC可發(fā)生骨、肺、腦、卵巢轉(zhuǎn)移等，以骨轉(zhuǎn)移較為多見。