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上學的時候，老師就教我們，讀書，要先把書讀厚，再把書讀薄。意思是，剛開始學習的時候要先努力先把每一個知識點充實完善、舉一反三，看的參考書越多，做的筆記越多，書也自然越讀越厚，到后面，知識點了然于胸，并且撥云見霧取其精髓，形成了自己的知識體系和網絡，書讀薄了，但也讀精了。 這種由簡入繁，再由繁入簡的事物認知過程，在艾滋病的抗病毒治療上，也是如此。我們都知道，用于治療艾滋病的雞尾酒療法要求至少聯合三到四種藥物，這樣才能成功抑制患者體內的病毒。但在一開始沒有什么藥物選擇的時候，艾滋的治療也經歷過單藥以及兩藥的摸索時期。 反觀當下，關于艾滋簡化治療的呼聲越來越大。隨著新型抗艾藥物的不斷涌現，更長的半衰期、更高的耐藥屏障、更好的藥物安全性使得減少患者的藥物負擔變為可能。2017年，由多替拉韋聯合利匹韋林構成的雙藥合劑——Juluca也成功上市，Juluca可不需要聯用其他藥物，就能夠長久而穩定的發揮抗病毒療效。艾滋治療方案中藥物的增添和簡化，體現的是人們對于艾滋病和HIV認識的不斷加深。我們也有理由相信，不遠的將來感染者無需服用藥物就可控制病情，從而達到功能性治愈的終極目標。 1 1987年，第一個艾滋藥物齊多夫定（zidovudine，AZT）被FDA批準上市，用于艾滋病的抗病毒治療。其實，齊多夫定早在20世紀60年代就已經被發明了，科學家發明AZT的本意是為了治療癌癥，但AZT未能如愿發揮抗腫瘤效果，失敗品也就只能被一直束之高閣，直到20多年后艾滋病爆發。由于都是通過抑制核酸復制來達到抗腫瘤或者抗病毒的目的，AZT理論上可以治療艾滋。1986年，Fischl 和同事進行了一項納有282人的多中心雙盲安慰劑對照的臨床研究，這項研究里，晚期艾滋患者隨機接受AZT（145例）或者安慰劑治療（137例），研究期間，安慰劑組19人最終死于卡肺、隱球菌感染、弓形蟲病等各種機會性感染和腫瘤，而AZT組僅1人死亡，統計分析顯示，24周時，AZT組患者的生存率是98%，而安慰劑對照組只有78%。結論很明確，AZT可以顯著降低艾滋晚期患者的死亡率和機會性感染發生風險。由于治療效果顯著，研究提前終止，該研究成果也直接促使AZT獲批上市。 齊多夫定的療效是顯著的，但控制艾滋的代價也很大。單藥治療所用的齊多夫定劑量很大，患者需要每四小時服藥一次，每次250mg，共計1500mg每天（現在的治療方案中，齊多夫定是一天兩次，每次300mg）。這會引起的嚴重貧血、粒細胞減少、乳酸酸中毒等不良反應，很多患者難以承受，甚至死于這些嚴重的毒副作用。而且，HIV也沒有那么好對付，齊多夫定單藥無法完全抑制病毒復制，時間長了，病毒就會產生耐藥性。 HIV為什么會產生耐藥呢？ 在未經治療的HIV感染者體內，每毫升血液里可有上萬甚至數十萬拷貝的病毒，這些病毒每天可以復制出上百億個后代。由于HIV的復制并不精確，它很容易出錯，病毒每復制一次，就可能會產生1-10個變異，每天產生的上百億病毒顆粒中，很可能存在攜帶有耐藥突變的病毒株。患者一旦開始服藥，沒有攜帶有耐藥突變的野生病毒會被打壓下去，而攜帶有耐藥突變的病毒則能夠逐漸崛起，成為新的優勢病毒株。一旦耐藥病毒成為新的主宰，患者原先服用的藥物也就不再有效了。
1989年Larder等人就發現，在服用單藥齊多夫定超過6個月的患者體內，可以分離得到對齊多夫定不同程度耐藥的病毒，且隨著服藥時間越長，分離出病毒的耐藥程度越高。人們意識到，單用AZT一個藥物就想控制艾滋，顯然是不足夠的。 2 意識到AZT的不足，科學家們研發新藥的步伐也在加快。1991年，第二個核苷類逆轉錄酶抑制劑——去羥肌苷（didanosine，ddI），作為AZT治療失敗后的替代選擇，被FDA批準上市。緊接著，1992年——扎西他濱（zalcitabine，ddC），1994年——司他夫定（stavudine，d4T）陸續問世。這些藥物和齊多夫定一樣，都屬于核苷類逆轉錄酶抑制劑，不過，病毒耐藥位點不完全一樣，病毒如果對齊多夫定耐藥，去羥肌苷或者司他夫定還能用，但同樣的，因為藥物毒性和耐藥等問題，單藥治療無法持久。 那么聯用兩藥會不會好點呢？ Hammer等人就此進行了分析。研究者將2467名研究對象分為四組：單用AZT、單用ddI、AZT+ddI、AZT+ddC，以CD4計數下降50%、進展到艾滋病期或者死亡作為終點事件，發現AZT+ddI的治療效果最佳，HIV感染者發生終點事件的風險比其他組都要小，當然也高于單用AZT治療的HIV感染者。不過，從患者CD4計數的變化情況來看，無論是單藥還是兩藥方案，就算治療開始一段時間內CD4水平有所回升，最終都會隨著治療時間的延長而不斷下降，只不過，CD4下降的速度在聯用兩藥治療時要緩慢些。
1995年，另一個重量級抗艾滋藥物，拉米夫定（lamivudine，3TC）問世。拉米夫定也是核苷類逆轉錄酶抑制劑，但毒性相對于ddI、d4T、AZT而言，要小很多。Katlama等人進一步研究了齊多夫定+拉米夫定雙藥組合相對于單用齊多夫定的療效。研究結果顯示，24周時，使用雙藥方案的感染者，其CD4上升、病毒水平下降的情況都要優于齊多夫定單藥治療，而且這一優勢可一直維持到48周。不過，即使是雙藥方案也不能夠充分且持續的抑制患者體內的病毒復制，治療初期患者體內病毒被快速壓制，但隨著治療進行，病毒逐漸反彈。后續研究也證明，病毒反彈的原因是因為產生了耐藥突變。
3 與此同時，其他類別的抗逆轉錄病毒藥物也接連問世。1995年，第一個蛋白酶抑制劑——沙奎那韋問世。1996年，除了兩個新型蛋白酶抑制劑——茚地那韋（indinavir，IDV）、利托那韋（ritonavir）上市外，第一個非核苷類逆轉錄酶抑制劑——奈韋拉平（nevirapine，NVP）也被批準上市。 前期研究表明，茚地那韋等蛋白酶抑制劑相較于核苷類藥物，其抗病毒效果更強，毒性更小，也更不容易耐藥。既然兩個核苷類藥物聯用尚不能控制病毒復制，那么加上蛋白酶抑制劑效果如何呢？ 1995年4月到12月，Gulick等人完成了一項納入97人的臨床研究。研究者被分為三組，AZT+3TC兩藥組（33）、IDV單藥組（31）以及AZT+3TC+IDV三藥組（33人）。隨訪24周時的研究結果顯示，三藥組中患者有90%病毒水平都低于500copies/ml，相比之下，IDV單藥組該比例為43%，而兩藥組沒有1人病毒水平低于500copies/ml。相應的，CD4水平的增長也在三藥中最為顯著。即使隨訪到52周，三藥組中超過80%的患者依然能夠保持病毒水平低于500copies/ml。
至于耐藥性，治療24周時，雙藥組中84%患者可檢測到針對拉米夫定的耐藥突變，IDV組中53%可檢測到針對IDV的耐藥突變，而三藥組中大多數患者由于病毒水平太低，無法成功擴增，所以檢測不到耐藥突變。該研究提示，三藥聯合抗病毒治療方案可以成功抑制患者體內的病毒復制，而只要病毒復制維持在一個很低的水平，耐藥就不一定會發生，治療也就持續有效。 類似于AZT+3TC+IDV的組合，由1個蛋白酶抑制劑+2個核苷類逆轉錄酶抑制劑構成的治療方案，因其快速且長期持續抑制病毒的能力，被稱之為「高效抗逆轉錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）」，也被形象地表述為「雞尾酒療法」。隨著更多新類別抗艾藥物的問世，HAART已經不局限于最初的組合，但總體上可以概括為2個核苷類逆轉錄酶抑制劑構成的骨架，加一個關鍵核心藥物，這第三種核心藥物可以是蛋白酶抑制劑（比如克力芝、茚地那韋），可以是非核苷類逆轉錄酶抑制劑（比如依非韋倫、奈韋拉平），也可以是后面出現的整合酶抑制劑（多替拉韋、拉替拉韋）。 HAART的出現徹底改變了艾滋病的治療現狀，將原先的「世紀絕癥」變成了一個可以長期控制的慢性病。但是HAART并不是抗病毒治療的終點，服用藥物越多，意味著更高的治療費用、更多的不良反應和藥物相互作用。在抗擊艾滋的這場戰役中，醫生科學家是戰士，抗病毒藥物是我們的武器和子彈，面對強大的敵人，如果我們只有小米加步槍、手雷這些低等級武器，那聯用所有武器一起發動攻擊就是必須的。但如果我們發明了核彈級別的武器，那可能只需一發，就足以徹底擊退艾滋病魔。
所幸的是，我們的武器研發之路已經取得了長足進展，越來越多的簡化治療方案已陸續實現。人類的抗艾之路，從無到有，從單藥發展到多藥聯合，現在也是該化繁為簡的時候了。 這是「優艾（youaihiv）」的第91篇原創文章，感謝關注，歡迎分享， 得病不是世界末日，自助者，天人恒助之。 愿更多人能夠了解HIV/AIDS，愿不再有歧視。 免責聲明：本文來自騰訊新聞客戶端自媒體，不代表騰訊網的觀點和立場。 |
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