當抑郁障礙與焦慮共病，如何對患者進行早期干預？

抑郁障礙是最常見的精神障礙之一，是指各種原因引起的以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的一類心境障礙，具有高自殺率的風險。臨床上抑郁障礙患者伴有不同程度的焦慮癥狀極其常見：研究顯示，大約90%的抑郁障礙患者存在焦慮癥狀，40%-50%的患者至少共病一種焦慮障礙。流行病學調查顯示，抑郁障礙共病焦慮的患者可達46%-75%，在我國人群的比例也接近70%。

令人擔憂的是，與未共病焦慮相比，抑郁障礙共病焦慮預示著更差的臨床結局，如更低的緩解率、更高的負性事件發生率及更差的預后。此外，共病焦慮的抑郁障礙患者具有更高的復發率、更差的社會功能、更低的依從性及更高的自殺率。因此，針對抑郁障礙共病焦慮的患者，予以及時有效的早期干預顯得尤為重要。

根據目前國內外的臨床治療指南，抗抑郁藥是抑郁障礙或共病焦慮的首選一線治療，尤其是SSRIs 和SNRIs類抗抑郁藥。但遺憾的是，大約2/3的抑郁患者對首次藥物治療應答不良，而共病焦慮的抑郁患者對抗抑郁藥的應答更差。因此，早期干預方案對預后具有重要意義，如可以有效避免低應答、防止復發、增加治療依從性等。

早期干預通常包括早期換藥和聯合用藥，但時機卻很難把握，尤其是換藥的時機通常難以決策，其中最主要的原因是對早期起效的觀察期判斷不一致。傳統觀點認為，由于抗抑郁藥物起效的延遲效應，患者在接受藥物治療后可能需要等待8-12周才能確認是否真的無應答。

而新近的研究則提出了不同的觀點，如諸多綜述在總結分析后續研究之后發現，最終應答良好的抑郁患者通常在治療開始的1-2周就已經起效。研究者由此推測，治療前兩周內如果沒有起效，即可判斷為應答不良，繼續等待8-12周再考慮更換治療方案似乎并不合理。

臨床實踐中也的確如此：一種治療方案長期無效會影響患者對治療的依從性，可能導致其中斷治療，甚至不接受其它的藥物或后續的治療方案。因此，治療起始階段如前2-4周，達到早期起效具有重要的臨床意義。

對于抑郁共病焦慮障礙或伴高水平焦慮癥狀的患者來說，治療初期達到早期起效尤為重要。早期起效會為患者及其家庭帶來更多的獲益，如減輕痛苦、減少功能受損、縮短治療時間、減少治療費用等，提高治療的依從性，最終獲得良好的預后。此時，早期聯合抗焦慮藥治療可能是達到早期起效的有效策略。

相比于國外研究，針對國內抑郁共病焦慮患者開展的高質量臨床研究，包括針對此類研究數據的再分析，有望更好地指導國內的臨床實踐，最終改善患者的臨床轉歸。下面以國內最新系列研究為例，淺談抑郁伴高水平焦慮患者早期合并枸櫞酸坦度螺酮的增效作用。

該研究于2018年發表于Journal of Psychiatric Research，為多中心、隨機、平行對照、開放式研究，旨在評估坦度螺酮與SSRIs早期聯合用于抑郁伴高焦慮癥狀患者的安全性及療效。

2012年3月-2015年1月入組245名抑郁伴高焦慮的患者（HAMD-17≥17分，HAMA≥14分）。受試者來自浙江、湖北、江蘇、江西、山東、北京的7個研究中心，年齡18-65歲，均為現患且本次未治療或小劑量藥物治療不足2周，符合DSM-IV-TR抑郁診斷標準，同時伴有明顯的焦慮癥狀。

將受試者隨機分為兩組，即SSRIs+坦度螺酮（可變劑量）組與單獨使用SSRIs組，坦度螺酮劑量為30-60mg/d、SSRIs劑量為其治療量。隨訪6周，采用HAMD-17、HAMA、CGI量表評估療效，HAMD-17≤7分定義為癥狀緩解。

圖1 各訪視點SSRI組（橙色）與SSRI+坦度螺酮組（綠色）療效指標最小二乘法均值比較；* p＜0.05；** p＜0.01^[31]

最終有230名患者完成了研究。結果顯示，不同治療組在基線時癥狀評分無差異，而到第6周末兩組的緩解率具有顯著差異：合并坦度螺酮組緩解率55.2%，明顯高于單用SSRIs組（40.5%, P=0.025）。與單獨使用SSRIs類藥物相比，合并坦度螺酮的患者抑郁、焦慮癥狀均顯著改善，HAMD-17總分（P=0.003）、HAMA總分（P=0.001）、CGI（P=0.003）均顯著減低。合并坦度螺酮組的患者HAMD-17和HAMA在第2周末即開始明顯低于單用SSRIs組，到第4周末仍有明顯差異。此外，兩組不良反應和不良事件情況相當，即藥物安全性和耐受性沒有明顯差異。

該研究結果提示，針對伴高水平焦慮癥狀的抑郁患者，合并坦度螺酮可以有效地增加SSRIs類藥物的療效，顯著改善抑郁和焦慮癥狀，而且在早期（第2-4周）即可起效。

之后，又對該研究進行了后續的研究，重點關注早期起效對臨床結局或預后的影響。該研究將早期起效定義為：治療第2周末HAMD-17總分減分率≥20%。根據是否達到早期起效，將受試者分為早期起效組和早期未起效組，比較兩組的癥狀及生活質量改善程度、以及第6周的緩解率。兩組的治療包括SSRIs或SSRIs+坦度螺酮。

結果顯示，第6周隨訪結束時，早期起效組的患者緩解率為62.8%，遠遠高于早期未起效組（29.4%, P<0.001）；與早期未起效組相比，早期起效組的HAMD-17總分（P<0.001）、HAMA總分（P<0.001）、CGI-S（P<0.001）均顯著降低，生活質量量表評分SF-12（PCS, P=0.014）、SF-12（MCS, P<0.001）均顯著升高。

表1 早期起效組與早期未起效組末次訪視各療效指標最小二乘法均值比較^[32]

另外，該研究還比較了兩組中接受不同治療策略（SSRIs或SSRIs+坦度螺酮）的患者在第6周的緩解率。在早期起效組，接受SSRIs+坦度螺酮治療的患者HAMD-17總分緩解率為72.9%，高于單用SSRIs者（50.8%, P=0.010）；在SSRIs合用坦度螺酮治療組中，早期起效患者的緩解率為72.9%，遠高于早期未起效組（28.9%, P<0.001）。

該研究結果提示，對于抑郁伴高焦慮水平的患者，治療第2周即達到早期起效，預示著良好的遠期預后，而早期聯合使用坦度螺酮等5-HT1A受體部分激動劑對早期起效可能有幫助。

目前諸多研究顯示，早期起效是抑郁障礙患者遠期預后有力的預測因子。上述研究也支持這一假說，提示早期起效也可能是抑郁伴高水平焦慮患者獲得良好預后的關鍵預測因子。抑郁共病焦慮或伴高焦慮水平的患者癥狀嚴重，痛苦感突出，能夠在治療的早期即獲得療效（即早期起效）可大大增加治療信心，提高治療依從性，從而達到良好的長期緩解。

因此，早期起效可能成為該類患者治療的關鍵。然而，鑒于目前對早期起效觀察期研究結果不一致，以及部分藥物確實存在延遲起效的特點，在治療早期（如起始治療的2周內）做出換藥決策實屬不易。那么，如果在早期合并某些療效肯定且安全性好的抗焦慮藥，如坦度螺酮等5-HT1A受體部分激動劑，以期發揮其增效作用，達到早期起效，及時緩解焦慮及抑郁癥狀，減輕痛苦，未嘗不是一種合理有效的選擇。