【前沿編譯】乳腺小葉病變最新進展（下篇）

黃果樹9568 2023-04-23 發布于中國香港

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2、ILC伴實性乳頭狀生長模式

浸潤性癌中的乳頭狀結構歷來與導管表型相關。最新研究描述了ILC的一種新亞型，其生長模式類似于實性乳頭狀癌（SPC）和包被性乳頭狀癌（EPC）。

迄今為止，僅見6例報道，患者均為老年女性（73-86歲），伴有可觸及的腫塊。腫塊單個或多個，邊界清晰，由具有纖維血管軸心的實性細胞增生組成，類似SPC，一些腫瘤還表現為具有厚纖維囊的囊性區，類似EPC。所有病例均可見典型ILC區，通常與乳頭狀癌有延續或與之關系密切。核級別從低到高不等。

所有病例的肌上皮標志物（SMM、SMA或p63）和神經內分泌標志物（Syn和CgA）均陰性。腫瘤均為ER陽性和HER-2陰性。未見淋巴結轉移。在相對較短的隨訪期內（中位隨訪時間為8-13個月），所有患者均無病健在，無復發記錄。

其中有一例，女性，53歲，沒有乳腺癌病史，乳腺出現可觸及的腫塊。外院CNB活檢診斷為ILC伴有神經內分泌分化。隨后乳腺切除術標本顯示一個2.1cm的腫瘤，由多個伴有纖維血管軸心的實性結節組成，結節邊界清楚，周圍可見經典浸潤性小葉癌成分（圖4）。

有趣的是，該腫瘤灶性出現細胞外黏液。細胞學上，腫瘤細胞失黏附，胞質稀少，核中級別。E-cadherin和P120證實了小葉分化。腫瘤細胞突觸素和嗜鉻蛋白彌漫陽性，類似SPC。

圖4

A，腫瘤由膨脹性實性結節組成，軸心為纖維血管，周圍可見常規典型ILC區域（左）；

B，實性結節由小葉細胞形態的腫瘤細胞組成，周圍被纖維包膜包裹；

C，腫瘤細胞E-cadherin陰性；

D，P120胞質表達；E，Syn彌漫性陽性；

F，CgA彌漫性陽性。

實性乳頭狀型ILC的鑒別診斷包括實體型ILC、非浸潤性PC（原位SPC和EPC）和LN廣泛累及乳頭狀病變。實體型ILC指腫瘤細胞實性生長，呈片狀排列，而非有邊界的結節狀生長，缺乏纖維血管軸心或纖維包膜。

SPC中的腫瘤細胞通常為低級核，并可顯示漿細胞樣特征、胞漿內空泡和突出的印戒細胞，且經常表達神經內分泌標志物，應用免疫組化可鑒別。LN廣泛累及乳頭狀病變罕見，免疫組化標記可顯示殘余導管上皮細胞和肌上皮細胞的存在。

這些研究及本文所描述的病例表明，EPC和SPC代表乳腺癌的生長模式而非獨特的實體。所有研究的伴有實性乳頭狀生長模式的小葉癌都與經典型或實體型ILC相關。因此，目前尚不清楚實性乳頭狀型ILC生物學行為如何，是否應該按SPC/EPC（其分期為Tis）類似地處理。病理學界對這一亞型的認識將有助于更好地識別這些病變，對其臨床行為有更清晰的理解。

四

具有混合形態特征的浸潤性癌

1、浸潤性乳腺癌，非特殊類型（IBC–NST）

和浸潤性小葉癌（ILC）的混合型癌

在目前的WHO分類中，具有雙重（IBC-NST和ILC）組織病理學特征的腫瘤且小葉癌成分占浸潤性癌的10-90%，則診斷為IBC–NST和ILC的混合型癌（圖5A，B）；WHO專家小組建議應報告ILC成分的百分比 [ 例如IBC-NST和ILC混合（40%為小葉癌）] ，ILC所占比例<10%的浸潤性乳腺癌歸類為具有局灶性ILC成分的IBC-NST。混合型癌中導管成分E-cadherin呈陽性，小葉成分則陰性。

研究表明其中一些浸潤性混合型癌可能代表碰撞腫瘤，而另一些可能通過CDH1突變獲得從導管到小葉表型的克隆分化而發展為雙重表型。雖然在一些研究中，IBC-NST和ILC的混合型癌常被診斷為更晚期的疾病，但預后與單純的ILC或IBC-NST沒有顯著差異。

2、小管小葉癌

最初描述為一種由浸潤性條索狀細胞和靶環狀細胞混合小管組成的低級別腫瘤，其形態特征與ILC和小管癌都有相似之處。

管狀結構或單行列兵樣細胞均表現出強烈的E-cadherin膜表達，支持導管表型。但部分病理學專家認為，與小管癌相比，小管小葉癌預后差，且至少在10%的ILC病例中顯示膜E-cadherin陽性表達，部分病例可見局灶性小管形成。因此，認為小管小葉癌是ILC的一種亞型。

圖5

A，IBC–NST和ILC混合型癌由兩種成分組成，并表現出不同的形態；

B，E-cadherin表達，左半部分ILC為陰性，右半部分IBC-NST為陽性；

C，小管小葉癌由小管和單行列兵樣排列的腫瘤細胞構成；

D，小管小葉癌E-cadherin膜陽性表達。

3、ILC伴小管結構

具有ILC組織病理學特征（失黏附性細胞，單行列兵樣，靶環樣排列）且E-cadherin陰性的腫瘤罕見腺體或小管形成。

Chrisegen等研究表明伴小管結構的ILC中E-cadherin膜性表達丟失或減少，而管狀結構顯示β-catenin胞膜陽性，經典ILC區域β-catenin顯示陰性，這表明細胞間黏附性得以保留，而這種黏附性保留是因為E-cadherin向P-cadherin的轉換。

研究病例均顯示ER陽性，HER2陰性。13例中11例存在CDH1突變，11例中9例存在16q缺失。有趣的是管狀結構的Ki67增殖指數低于常規ILC區域。

圖6

A，ILC顯示腺體/小管形成區域；

B，顯示異常E-cadherin染色；

C，單行列兵樣細胞和小管均顯示胞質p120表達；

D，只有小管顯示β-catenin膜染色

4、IBC-NST伴小葉生長模式

在IBC-NST中發現單行列兵樣浸潤和靶環樣分布的區域并不少見，但通常這些區域灶性分布且E-cadherin陽性，缺乏小葉癌的細胞形態。腫瘤細胞黏附成簇、核多形性和DCIS（無LCIS）的存在增加了IBC-NST的可能性。E-cadherin保留的膜表達有助于這類腫瘤的分類。

混合形態的浸潤性癌根據發病機制及免疫特征歸類總結如下表：

幾點思考：

1、IBC–NST和ILC的混合型癌中，腺/管成分E-cadherin陽性，單行列兵樣小葉模式浸潤區域E-cadherin陰性。其中一些可能代表了碰撞腫瘤，而另一些則代表IBC-NST攜帶CDH1突變而致E-cadherin陰性的亞克隆分化。

2、小管小葉癌到底是“小葉癌的管狀型”還是“具有小葉癌生長方式的導管癌”，其組織起源及分類存在爭議。

3、灶性腺體/小管形成的ILC彌漫性E-cadherin陰性，但在管狀區域表達P-cadherin，這表明鈣黏蛋白轉換是細胞間黏連的拯救機制，“ILC伴小管結構”一詞已被提出用于這些腫瘤。其他經典ILC中局灶出現E-cadherin陰性的小管是一個公認的發現，但ILC伴小管結構是否代表一個獨特的臨床病理特征仍不清楚。

五

小葉癌的診斷及臨床意義

ILC和LCIS的診斷歷來僅基于形態學。自1941年Foote和Stewart首次描述ILC和LCIS以來，小葉癌的不同形態模式，包括浸潤癌和原位癌，已被描述。隨后，CDH1雙等位基因失活伴E-cadherin表達丟失被認為是小葉病變的標志性特征，這將其與導管癌區分開來。

小葉表型原位病變診斷的意義已在前幾節中描述。簡而言之，無論ALH或LCIS患者是否接受切除，這些患者通常接受內分泌治療進行化學預防，這降低了他們后續發生浸潤性癌和DCIS的風險。有證據表明，FLCIS和PCILC具有更強的侵襲性變異，通常與DCIS的處理策略類似，需通過手術將病灶完全切除至陰性邊緣。然而，與DCIS不同，非CLILC在切緣距離，以及放射治療和化學預防中的作用尚不清楚。

目前，ILC的標準治療與IBC-NST（相同的臨床分期和受體表型）相似。研究表明ILC具有不同的臨床表現、預后和復發模式，其更易轉移至骨和非典型部位，如胃腸道、腹膜和生殖系統。術后首個10-15年，與IBC-NST相比，ILC更有生存優勢；然而，ILC患者在10-15年后預后較差。

此外，ILC患者更有可能接受乳腺切除術，并且在手術切除時切緣為陽性。大規模研究報告顯示，ILC與IBC-NST相比，新輔助治療的病理完全緩解率較低。盡管越來越多的證據表明，ILC在臨床表現和生物學行為方面表現出一種獨特的BC亞型，但目前尚無BC小葉分化的組織病理學診斷金標準。WHO建議，當浸潤性癌顯示出典型的ILC形態時，無論E-cadherin染色結果如何，都應將腫瘤分類為ILC，而非由IHC決定最終分類。

總結

近年來，小葉原位病變和侵襲性病變的范圍已經擴大，病理學家應該意識到這些新亞型及其鑒別診斷，以便對患者進行適當的治療。異常表達E-cadherin（和其他相關蛋白如P120和β-連環蛋白）是這些病變的特征；然而，免疫組化為形態學的輔助，因為具有經典小葉形態的病變可能保留E-cadherin表達，缺乏CDH1基因突變。

目前的研究表明，用于診斷ILC的組織病理學標準存在差異，特別是具有混合形態的腫瘤。因此需要ILC的組織病理學診斷和不同亞型的共識指南。

參考：

Kuba MG, Brogi E. Update on lobular lesions of the breast. Histopathology. 2023 Jan;82(1):36-52. doi: 10.1111/his.14829. PMID: 36482279; PMCID: PMC9752180.

編譯/作者